Мышечная дистрофия Эмери — Дрейфуса

Мышечная дистрофия Эмери — Дрейфуса

Болезнь человека

Файл:Ijms-22-04256-g003.png

Мыше́чная дистрофи́я Эмери́ — Дре́йфуса (МДЭД) — это редкое наследственное заболевание с дебютом в детском или подростковом возрасте. Основными клиническими проявлениями служат прогрессирующая мышечная слабость и атрофия, контрактуры суставов, ведущие к ограничению подвижности, а также тяжёлые кардиологические осложнения. К последним относятся нарушения сердечного ритма и проводимости с высоким риском развития дилатационной кардиомиопатии. Этиология болезни связана с мутациями в ряде генов, включая EMD, LMNA, SYNE1, SYNE2, FHL1 и TMEM43. Лечение является исключительно симптоматическим и поддерживающим, а прогноз для жизни пациентов в значительной степени определяется степенью поражения сердечно-сосудистой системы.

История

Первое клиническое описание МДЭД было представлено в 1966 году на основании наблюдений за большой семьёй из Вирджинии, США, где заболевание передавалось по Х-хромосоме и поражало исключительно мужчин. Изначально, в 1971 году, эта патология рассматривалась как доброкачественная форма мышечной дистрофии с контрактурами, а позднее была включена в классификацию мышечных дистрофий. К 1986 году в спектр этих заболеваний были добавлены аутосомные формы болезни, клинически неотличимые от Х-сцепленной. Для их обозначения было предложено отдельное название. Однако, учитывая единство ключевых клинических признаков — ранних контрактур, характерного плечелопаточно-перонеального распределения мышечной слабости и специфического поражения сердца (аритмии, блокады, кардиомиопатия) — за расстройством окончательно закрепился термин «мышечная дистрофия Эмери — Дрейфуса». Было установлено, что заболевание может наследоваться как по Х-сцепленному, так и по аутосомно-доминантному или рецессивному типу, а его проявления могут трактоваться как миопатические или нейрогенные.

Генетическая гетерогенность болезни была подтверждена в 1990-е годы с открытием основных ответственных генов. Так, ген EMD был идентифицирован как причина классической Х-сцепленной формы, а мутации в гене LMNA объяснили большинство аутосомных случаев. Эти открытия позволили установить молекулярную причину примерно 60 % всех диагнозов.

Классификация

МДЭД относится к ламинопатиям, представляющим собой группу редких генетических заболеваний, в основе которых лежат мутации в генах, кодирующих белки ядерной ламины — структурного каркаса клеточного ядра.

Классификация МДЭД в зависимости от мутации
Тип болезни	Мутантный ген / гены
МДЭД 1-го типа	EMD
МДЭД 2-го и 3-го типа	LMNA
МДЭД 4-го типа	SYNE1
МДЭД 5-го типа	SYNE2
МДЭД 6-го типа	FHL1, TMEM43

Этиология

В основе МДЭД лежат мутации в различных генах, которые определяют различные генетические подтипы заболевания. К ключевым из них относятся EMD (X-сцепленный тип), LMNA (аутосомно-доминантный и рецессивный типы), а также SYNE1, SYNE2, FHL1 и TMEM43. Помимо этого, с развитием болезни связывают гены SUN1, SUN2 и TTN. Важно отметить, что генетический ландшафт заболевания продолжает уточняться, поскольку более чем у 60 % пациентов не выявляются мутации в двух наиболее частых генах — EMD и LMNA, что указывает на наличие других, ещё не идентифицированных, причинных генов. Для заболевания характерны аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный и Х-сцепленный рецессивный типы наследования.

Патогенез

В основе заболевания лежит структурный или функциональный дефект одного или нескольких белков, входящих в состав ядерной оболочки (нуклеарной ламины и связанных мембранных белков). Ключевой механизм патогенеза, вероятно, связан с нарушением транспорта белков в ядро. Ядерная оболочка, состоящая из внутренней и внешней мембран, а также белкового каркаса (ламинины), обеспечивает структурную целостность ядра. Дефицит или мутация в любом из белков этого каркаса (эмерин, ламин A/C, несприн-1, несприн-2, LUMA, SUN1, SUN2), кодируемых генами EMD, LMNA, SYNE1, SYNE2, TMEM43, SUN1 и SUN2 соответственно, приводит к потере стабильности ядра. Особенно уязвимыми становятся ткани, испытывающие постоянную механическую нагрузку, такие как сердечная и скелетные мышцы. Эти белки формируют LINC-комплекс, который обеспечивает связь цитоскелета с ядерным матриксом. Исключением является белок FHL1, который локализуется в саркомерах и сарколемме, участвуя в сборке сократительного аппарата мышечного волокна.

Мутантные формы эмерина теряют способность к правильному транспорту к внутренней ядерной мембране, что вызывает нарушения структуры ядра и внутриядерного кальциевого гомеостаза. Мутации в гене LMNA влияют не только на зрелые миоциты, но и на мышечные стволовые клетки и клетки-сателлиты, что приводит к нарушению регенерации мышц и прогрессированию дистрофии. Также доказана роль этих мутаций в апоптозе клеток атриовентрикулярного узла сердца и развитии нарушений проводимости.

Важной чертой патогенеза является феномен взаимного влияния: дефект одного ядерного белка часто вызывает неправильную локализацию его белков-партнёров. Например, мутантный белок LUMA нарушает локализацию эмерина и SUN2, а дефицит неспринов приводит к изменению распределения эмерина и ламинов. Дефицит или мутации ламинов А/С вызывают ошибки в локализации других ключевых ядерных белков, таких как LAP2 и нуклеопорины, что в совокупности нарушает архитектонику ядра, экспрессию генов и жизнеспособность клеток, особенно кардиомиоцитов и миоцитов.

Эпидемиология

МДЭД является редким заболеванием. Согласно данным метаанализа, оценка распространённости среди всех возрастных групп составляет примерно 0,39 случая на 100 000 населения. Спорадические, то есть впервые возникшие мутации, считаются редкими для гена EMD, но они все чаще выявляются для гена LMNA. Для аутосомно-доминантных и аутосомно-рецессивных форм заболевания характерно равное поражение лиц мужского и женского пола. Х-сцепленная рецессивная форма преимущественно поражает мужчин, однако у женщин-носительниц мутации также могут наблюдаться определённые, чаще всего кардиологические, проявления болезни.

Диагностика

Клиническая картина

Классическая клиническая картина заболевания представляет собой триаду симптомов, которая, в свою очередь, включает в себя ещё одну характерную триаду. Общая триада состоит из ранних контрактур, прогрессирующей мышечной слабости и атрофии, а также кардиологических нарушений:

• первым и наиболее специфичным признаком является развитие ранних контрактур, формирующих свою собственную триаду: ригидность шейного отдела позвоночника (ограничение сгибания шеи), сгибательные контрактуры локтевых суставов и укорочение ахилловых сухожилий. Эти контрактуры часто появляются в первое десятилетие жизни, но становятся особенно выраженными и причиняющими неудобство в период пубертатного скачка роста. Ригидность мышц шеи и позвоночника может быть настолько значительной, что приводит к фиксации шеи в разогнутом положении, а иногда даже к дисфагии вследствие изменения анатомии шеи;
• мышечная слабость дебютирует в детском или подростковом возрасте (чаще с 3 до 15 лет) и медленно прогрессирует. Распределение слабости имеет характерный «плече-перонеальный» паттерн: поражаются проксимальные отделы рук (особенно бицепсы и трицепсы при относительной сохранности дельтовидных мышц) и дистальные отделы ног (малоберцовые мышцы). При этом мышцы бёдер, лица и кистей обычно остаются интактными. Частыми признаками являются слабость мышц шеи и крыловидные лопатки. Потеря способности к самостоятельному передвижению встречается редко и только в далеко зашедших случаях;
• кардиологические проявления наблюдаются у подавляющего большинства пациентов и являются ведущим фактором, определяющим прогноз. Наиболее частыми проявлениями являются предсердные и желудочковые тахиаритмии, вплоть до остановки синусового узла (синдром «немого предсердия»), а также нарушения проводимости (атриовентрикулярные блокады) и развитие дилатационной кардиомиопатии с сердечной недостаточностью. Симптомы со стороны сердца обычно манифестируют на втором-третьем десятилетии жизни и могут включать учащённое сердцебиение, предобморочные состояния и обмороки, снижение толерантности к физической нагрузке и признаки сердечной недостаточности. Важно отметить, что кардиальные проявления часто опережают развитие выраженной скелетно-мышечной слабости. У носительниц мутации в гене EMD также значительно повышен риск развития нарушений проводимости и внезапной сердечной смерти, даже при отсутствии явных неврологических симптомов.

Инструментальные исследования

Электрокардиография: для пациентов с МДЭД характерен спектр прогрессирующих нарушений, затрагивающих как формирование, так и проведение сердечного импульса. Наиболее типичны нарушения атриовентрикулярной проводимости, которые начинаются с неполных блокад и часто эволюционируют до полной поперечной блокады сердца. Параллельно развиваются различные формы тахиаритмий, включая мерцательную аритмию, трепетание предсердий, а также другие наджелудочковые и желудочковые нарушения ритма. Характерным признаком является также предсердная дисфункция, которая может прогрессировать до полной электрической инертности предсердий (синдрома «немого предсердия»).

При проведении эхокардиографии у пациентов с МДЭД наиболее часто выявляется картина дилатационной кардиомиопатии. Характерными эхокардиографическими признаками являются дилатация камер сердца, снижение фракции выброса левого желудочка и признаки систолической дисфункции, которые обусловлены прогрессирующим фиброзом миокарда. Особое диагностическое значение на ранних этапах заболевания имеет диспропорциональное увеличение предсердий по сравнению с желудочками. Эта находка часто служит ранним маркером кардиального поражения, опережающим появление выраженной желудочковой дисфункции и может быть связана с длительно существующими предсердными аритмиями и повышенной преднагрузкой.

Электромиография: при МДЭД чаще всего регистрируются типичные миопатические признаки: потенциалы двигательных единиц низкой амплитуды, укороченной длительности с паттерном «раннего» рекрутирования. Однако, в ряде случаев исследование может выявлять так называемые «нерегулярные» потенциалы двигательных единиц, имеющие нейрогенные черты: высокую амплитуду, увеличенную полифазность и нормальную или даже удлинённую длительность. Подобная вариабельность (сочетание признаков мышечной гипотрофии, гипертрофии и расщепления волокон) объясняется особенностями хронического течения заболевания, приводящего к значительному разбросу размеров мышечных волокон. Патологическая спонтанная активность (фибрилляции, положительные острые волны) обычно присутствует в изобилии, хотя и не во всех мышцах. В единичных случаях могут отмечаться миотонические разряды.

Магнитно-резонансная томография мышц выявляет характерный паттерн жировой инфильтрации, отражающий избирательное поражение мышечных групп. Типичной находкой является замещение мышечной ткани жировой в задней группе мышц бёдра (полуперепончатой мышце, длинной и короткой головках двуглавой мышцы бедра), а также в большой приводящей мышце и медиальной или латеральной широких мышцах бедра. При этом прямая мышца бедра, как правило, остаётся относительно сохранной.

Лабораторные исследования

Биохимический анализ крови: характерно повышение активности креатинфосфокиназы.

При гистологическом исследовании биоптата мышц выявляются типичные дистрофические или неспецифические миопатические изменения. К ним относятся выраженная вариабельность размеров мышечных волокон, значительное увеличение числа внутриядерных миоцитов, а также умеренное разрастание эндомизиальной соединительной ткани и наличие единичных некротизированных волокон. Могут наблюдаться нарушение архитектоники миофибрилл и аномалии формы ядер клеток. Однако все эти структурные изменения не являются патогномоничными для МДЭД.

Иммуногистохимический анализ биоптата мышц:

• при МДЭД 1-го типа ключевым диагностическим критерием служит полное отсутствие окрашивания на белок эмерин на внутренней ядерной мембране. Этот дефект можно обнаружить не только в мышечной ткани, но и в периферических лейкоцитах, фибробластах кожи и эпителии слизистой оболочки полости рта. У женщин-носительниц мутации уровень белка эмерин может варьироваться от почти полного отсутствия до нормального;
• для МДЭД 2-го и 3-го типа иммуноокрашивание на сами ламины A/C обычно не информативно, так как их уровень часто остаётся в норме. Однако у таких пациентов может выявляться снижение экспрессии белка LUMA, что также характерно для МДЭД 7-го типа;
• при МДЭД 7-го типа наблюдается комплексное нарушение: снижается ядерная экспрессия не только LUMA, но и его белков-партнёров — эмерина и SUN2, что объясняется тесным взаимодействием этих протеинов в составе ядерной оболочки.
• для других генетических подтипов МДЭД характерные иммуногистохимические маркеры не установлены.

Молекулярно-генетический анализ с применением метода Сенгера или экзомного секвенирования: характерно выявление мутаций в генах EMD, LMNA, SYNE1, SYNE2, FHL1, TMEM43 в зависимости от конкретного типа МДЭД

Возможна пренатальная диагностика на основании биопсии ворсин хориона или амниоцентеза с последующим молекулярно-генетическим анализом генов EMD, LMNA, SYNE1, SYNE2, FHL1 и TMEM43.

Дифференциальная диагностика

Дифференциальная диагностика МДЭД проводится со следующими заболеваниями:

Заболевание	Мутации в генах
Дистрофии, связанные с коллагеном VI	COL6A1, COL6A2, COL6A3
Врождённая миопатия 3 типа с ригидным позвоночником	SELENON (SEPN1)
LAMA2-ассоциированная мышечная дистрофия	LAMA2
TOR1AIP1-ассоциированная мышечная дистрофия	TOR1AIP1
TTN-ассоциированные миопатии	TTN
Миофибриллярная миопатия, связанная с BAG3	BAG3
Болезнь Помпе	GAA
FKRP-ассоциированные мышечные заболевания	FKRP
Конечно-поясные мышечные дистрофии с кардиальным поражением	~35 различных генов
Миотоническая дистрофия 2 типа	CNBP
Синдром Кайзера / Десмин-ассоциированная миофибриллярная миопатия	DES
Мышечная дистрофия Дюшенна	DMD
Миотоническая дистрофия 1 типа	DMPK
Болезнь Данона	LAMP2
Конгенитальная миопатия с накоплением миозина	MYH7
Лопаточно-перонеальная спинальная мышечная атрофия	TRPV4

Осложнения

К возможным осложнениям при МДЭД относятся тромбоэмболические явления, кардиомиопатия и внезапная сердечная смерть.

У женщин с МДЭД осложнения беременности могут включать развитие кардиомиопатии или прогрессирование уже существующей кардиомиопатии, преждевременные роды, респираторные нарушения, цефалопельвическую диспропорцию и рождение ребёнка с низкой массой тела.

Лечение

Терапия МДЭД является комплексной и направлена прежде всего на контроль угрожающих жизни кардиологических осложнений, а также на поддержание качества жизни пациентов. Общая стратегия ведения включает три основных направления: кардиопротекторную терапию, ортопедическую и реабилитационную поддержку, а также перспективные патогенетические направления:

• кардиопротекторная терапия составляет основу лечения ввиду высокого риска внезапной смерти. При развитии сердечной недостаточности, особенно у пациентов с мутациями в гене LMNA, применяются современные схемы, включающие ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента или блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА), ингибиторы неприлизина (сакубитрил), а также ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа, которые могут способствовать обратному ремоделированию левого желудочка. Использование бета-блокаторов требует осторожности из-за высокой частоты атриовентрикулярных блокад;
• коррекция нарушений ритма и проводимости является критически важной. Учитывая высокий риск тромбоэмболических осложнений (в 4-5 раз выше, чем при других формах дилатационной кардиомиопатии), пациентам с фибрилляцией или трепетанием предсердий показана адекватная антикоагулянтная терапия. Для лечения брадиаритмий и прогрессирующих блокад проводится имплантация электрокардиостимулятора, причём показанием может служить уже блокада первой степени из-за высокого риска быстрого прогрессирования. При наличии желудочковых тахиаритмий и для первичной профилактики внезапной смерти выполняется имплантация кардиовертера-дефибриллятора. Сердечная ресинхронизирующая терапия может применяться у пациентов с выраженной диссинхронией и систолической дисфункцией. Катетерная аблация при желудочковых аритмиях обычно не рекомендуется из-за высокого риска рецидива. В терминальной стадии сердечной недостаточности трансплантация сердца или имплантация устройств механической поддержки рассматриваются, но могут быть ограничены системным характером заболевания;
• ортопедическое лечение направлено на сохранение подвижности и включает лечебную физкультуру, использование ортезов для поддержания передвижения, а также хирургическую коррекцию выраженных контрактур суставов (локтевых, ахилловых сухожилий, шейного отдела);
• перспективные патогенетические методы находятся в стадии активной разработки. Наиболее изученным направлением является ингибирование митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK), патологическая активность которой доказана при мутациях в гене LMNA. Клинические исследования ингибитора p38α MAPK (ARRY-371797 / PF-07265803) на пациентах с LMNA-ассоциированной кардиомиопатией показали обнадёживающие результаты в виде улучшения функциональных возможностей и снижения биомаркеров сердечной недостаточности, что открывает путь к первому таргетному лечению.

Прогноз

Прогноз при МДЭД определяется, главным образом, тяжестью кардиологических осложнений, которые являются основной причиной инвалидизации и внезапной сердечной смерти.

Диспансерное наблюдение

Пациенты с МДЭД нуждаются в диспансерном наблюдение у невролога, ортопеда и кардиолога. На каждом клиническом осмотре проводится оценка опорно-двигательной системы: исследуются суставы для выявления контрактур и ограничения подвижности, оцениваются ригидность и осанка, гибкость, мышечная сила, а также функция глотания. Кардиологический мониторинг является обязательным и включает ежегодное выполнение электрокардиографии, суточного холтеровского мониторирования и эхокардиографии. При наличии нарушений ритма или проводимости частота обследований увеличивается. Оценка дыхательной функции проводится каждые 2—3 года с помощью спирометрии, а у пациентов с уже имеющимися респираторными нарушениями — ежегодно.

Профилактика

Всем пациентам с МДЭД и их семьям необходима консультация врача-генетика, чтобы помочь им лучше понять риски повторения заболевания для будущих детей, а также потенциальные риски для других членов расширенной семьи. Консультация генетика также необходима в вопросах планирования семьи для снижения риска повторения заболевания, например, с помощью преимплантационной генетической диагностики. Генетическое консультирование также позволяет носителям мутации проходить соответствующее наблюдение для выявления потенциально опасных для жизни сердечных осложнений.

Литература

• Резник Е. В., Ковалёва А. А., Шурдумова М. Х. и др. LMNA-кардиомиопатия при мышечной дистрофии Эмери-Дрейфусарус. // Архивъ внутренней медицины. — 2024. — том 14. — № 5. — С. 381—393. — DOI:10.20514/2226-6704-2024-14-5-381-393
• Heller S. A., Shih R., Kalra R., Kang P. B. Emery-Dreifuss muscular dystrophyангл. // Muscle and Nerve. — 2020. — том 61. — № 4. — С. 436—448. — DOI:10.1002/mus.26782
• Brull A., Morales Rodriguez B., Bonne G. et al. The Pathogenesis and Therapies of Striated Muscle Laminopathiesангл. // Frontiers in Physiology. — 2018. — том 9. — С. 1533. — DOI:10.3389/fphys.2018.01533

Одним из источников, использованных при создании данной статьи, является статья из википроекта «Рувики» («ruwiki.ru») под названием «Мышечная дистрофия Эмери — Дрейфуса», расположенная по адресу: — «https://ru.ruwiki.ru/wiki/Мышечная_дистрофия_Эмери_—_Дрейфуса» Материал указанной статьи полностью или частично использован в Циклопедии по лицензии CC-BY-SA 4.0 и более поздних версий. Всем участникам Рувики предлагается прочитать материал «Почему Циклопедия?».