Такахаси, Джозеф

Материал из Циклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Джозеф Такахаси

англ. Joseph S. Takahashi


Дата рождения
16 декабря 1951 года
Место рождения
Токио, Япония








Награды и премии

Премия Грубера по нейронаукам (2019)
Премия У. Олдена Спенсера (2001)
Медаль Ариенса Капперса (1995)

Джозеф Такахаси ([Нет даты!]) — американский нейробиолог и генетик японского происхождения. Известен открытием генетической основы циркадных ритмов у млекопитающих и идентификацией гена CLOCK.

Биография[править]

Такахаси окончил среднюю школу Ричарда Монтгомери в Роквилле в 1970 году. В 1974 году получил степень по биологии в Суортмор-колледже[1]. После окончания колледжа год работал с Патрисией ДеКурси в Университете Южной Каролины, затем перешёл к Майклу Менакеру в Техасский университет в Остине. Менакер перешёл в Орегонский университет, где Такахаси в 1981 году получил степень доктора философии по нейронаукам[1].

Два года работал постдоком в Национальном институте психического здоровья под руководством Мартина Затца. В 1983 году занял должность на факультете нейробиологии и физиологии Северо-Западного университета, где проработал 26 лет[1]. В 2008 году присоединился к факультету Юго-западного медицинского центра Техасского университета в Далласе в качестве почётного председателя по нейронаукам имени Лойда Б. Сэндса. Такахаси является членом научно-консультативного совета компании Hypnion Inc., занимающейся разработкой новых терапевтических средств для лечения расстройств центральной нервной системы, влияющих на сон и бодрствование, а также нарушений циркадных ритмов[2]. Он также входит в состав редакционных коллегий журналов Neuron, Physiological Genomics и Journal of Biological Rhythms[3].

Научный вклад[править]

В начале 1980-х годов Такахаси и Менакер изучали систему культуры шишковидной железы птиц in vitro для понимания циркадных колебаний. Они продемонстрировали, что супрахиазматическое ядро (СХЯ) гипоталамуса[4], которое было идентифицировано как центр управления циркадными ритмами у млекопитающих, играет ту же роль у птиц[5]. Авторы также сотрудничали с ДеКурси и использовали хомяков, чтобы продемонстрировать, что фоторецепторная система, ответственная за вовлечение циркадных ритмов, отличается от зрительной системы[6].

В 2010 году Такахаси, Бур и Ю исследовали потенциал температурных колебаний для вовлечения биологических осцилляторов. Обнаружение того, что главный циркадный кардиостимулятор, который обычно вовлекается только циклами свет/темнота окружающей среды, также способен вовлекаться в температурные колебания при изоляции in vitro, указывает на то, что сброс температуры является фундаментальным свойством всех часов млекопитающих и, вероятно, работает через высококонсервативный механизм во всех клетках млекопитающих. Это также предполагает, что ритмы температуры тела, контролируемые СХЯ у гомойотермных млекопитающих, являются потенциальным механизмом, с помощью которого главные часы могут синхронизировать циркадные осцилляторы в тканях по всему телу[7].

Исследования циркадных свойств генов часов млекопитающих[править]

Исследования Такахаси привели к пониманию того, как циркадные часы млекопитающих влияют на физиологию и отношения с окружающей средой. В 1993 году Такахаси и Майкл Гринберг изучали механизмы вовлечения супрахиазматических ядер млекопитающих в циклы освещения окружающей среды. Они исследовали взаимосвязь между фосфорилированным белком, связывающим элемент ответа на циклический аденозинмонофосфат (CREB), и транскрипцией c-fos, белка, ранее указанного как компонент пути светового вовлечения[8]. Используя иммунопреципитацию, Такахаси и Гринберг смогли показать, что индуцированное светом фосфорилирование CREB происходит только в течение субъективной ночи[9]. Учитывая, что CREB регулирует транскрипцию c-fos в клетках феохромоцитомы PC12[10], Такахаси и Гринберг пришли к выводу, что фосфорилирование CREB в СХЯ может играть важную роль в световом вовлечении млекопитающих[9].

После исследований in vitro на системе культуры шишковидной железы, используемой для понимания циркадных колебаний, ограничения системы культуры клеток стали очевидны, и Такахаси сменил методы, чтобы начать использовать прямую генетику и позиционное клонирование для понимания генетических и молекулярных основ циркадных ритмов[1][11]. Используя мутировавшие штаммы мышей, Такахаси и его коллеги выделили штаммы с аномальной длиной периода и открыли ген clock в 1994 году[12]. Они клонировали циркадный ген clock млекопитающих в 1997 году[1][13].

В 2000 году Такахаси клонировал мутантный ген tau, идентифицированный в 1988 году Менакером и Мартином Ральфом[1]. С момента его открытия в 1988 году ген tau был тщательно изучен, однако из-за ограниченных геномных ресурсов у хомяков, организма, в котором он был обнаружен, существовала проблема, препятствующая дальнейшему изучению. С помощью генетически направленного репрезентативного разностного анализа (GDRDA) были выявлены фрагменты ДНК, которые различались между мутантными и дикими хомяками. С этой информацией Такахаси затем использовал позиционное синтеническое клонирование для выявления синтении с геномом человека. Это показало, что ген тесно связан с геном doubletime (dbt) у Drosophila и казеинкиназой 1 эпсилон (CKIe) у людей, оба из которых взаимодействуют с уровнями PER и регулируют их[14].

Нециркадные фенотипы мутантной мыши clock[править]

С момента идентификации мутанта clock в 1994 году[12] Такахаси продолжил свои исследования этой мутации и применил её к изучению клинических расстройств, таких как нерегулярный гомеостаз сна и ожирение[15][16].

В 2000 году он и его коллеги из Северо-Западного университета признали, что мутантные мыши clock спали на 1-2 часа меньше за ночь, чем мыши дикого типа. Кроме того, поскольку у этих мышей отсутствует циркадная система, регулирующая консолидированный сон в определённое время суток, сон у мутантов clock распределяется в течение дня как в циклах свет-темнота, так и в полной темноте. Эта мутация приводит к меньшему количеству быстрого сна и большему количеству времени, проведённому на более ранних стадиях сна.

В 2005 году он сотрудничал с Джозефом Бассом и сообщил о влиянии мутаций в гене clock на метаболизм и физиологию мышей. Их эксперименты сравнивали увеличение веса у мутантных мышей Clock с контрольными мышами и показали, что мутантные мыши с большей вероятностью набирали вес. Такое открытие побудило их продолжить изучение роли гена clock в аппетите и энергии. У мутантных мышей Clock они сообщили о снижении уровня орексина, нейропептида, участвующего в регуляции питания. Этот результат предоставляет дополнительные доказательства того, что ген clock оказывает глубокое влияние на метаболические процессы у мышей[16].

С тех пор было обнаружено, что сам метаболизм играет роль в регуляции часов[17]. В 2009 году Джозеф Басс в сотрудничестве с группой Такахаси обнаружил, что опосредованный никотинамидфосфорибозилтрансферазой (NAMPT) синтез метаболического кофермента никотинамидадениндинуклеотида (NAD+), которые колеблются в суточном цикле, может играть важную роль в регуляции циркадной активности[17]. Измеряя колебания уровней NAMPT и NAD+ в печени как дикого типа, так и мутантных мышей, они определили, что колебания NAMPT регулируют NAD+, который, в свою очередь, регулирует деацетилазу SIRT1[17].

Продолжение исследований мутагенеза[править]

Использование скринингов мутагенеза (прямая генетика) позволило обнаружить как мутантную мышь clock[13], так и мутантного хомяка tau[1]. Лаборатория Такахаси продолжила использование этого метода, чтобы привести к открытиям роли циркадных часов в зрении, обучении, памяти, стрессе и зависимости, среди других поведенческих свойств[1].

В 2007 году Такахаси и его коллеги из Северо-Западного университета провели прямой скрининг мутагенеза у мышей в поисках вариаций циркадных колебаний и впоследствии идентифицировали мутанта, которого они назвали overtime (Ovtm)[18]. Используя позиционное клонирование, генетическую комплементацию и гибридизацию in situ, Такахаси и коллеги обнаружили, что Ovtm была точечной мутацией, которая вызывала потерю функции в FBXL3 — F-box белке — и экспрессировалась по всему мозгу и в СХЯ. Анализируя экспрессию известных генов циркадных часов у мутантов Ovtm, они наблюдали заметное снижение уровней белка и мРНК PER1 и PER2 в мозге и значительное снижение только уровней мРНК cry2[18]. Такахаси и его коллеги предположили, что FBXL3 является сайтом-мишенью для деградации белка на белке CRY2, что объяснило бы относительно нормальные уровни белка CRY2. Отрицательная обратная связь со стороны других элементов циркадных часов могла бы затем привести к примерно 26-часовому периоду свободного хода, наблюдаемому у мышей Ovtm[18].

Примечания[править]

  1. ↑ 1,0 1,1 1,2 1,3 1,4 1,5 1,6 1,7 Marino, Melissa (2004-04-13). «Biography of Joseph S. Takahashi». Proceedings of the National Academy of Sciences 101 (15): 5336–5338. DOI:10.1073/pnas.0401895101. PMID 15067124.
  2. ↑ Hypnion, Inc. Raises $10.4 Million In Series A Private Equity Financing. Hypnion, Inc.. Архивировано из первоисточника 10 сентября 2011. Проверено 11 сентября 2026.
  3. ↑ Joseph S. Takahashi Ph.D.. Businessweek. Архивировано из первоисточника 12 октября 2012.[недоступная ссылка] Проверено 14 апреля 2011.
  4. ↑ (1980) «Circadian rhythms of melatonin release from individual superfused chicken pineal glands in vitro». Proc. Natl. Acad. Sci. 77 (4): 2319–2322. DOI:10.1073/pnas.77.4.2319. PMID 6929552. Bibcode: 1980PNAS...77.2319T.
  5. ↑ (1982) «Role of the suprachiasmatic nuclei in the circadian system of the house sparrow, Passer domesticus». Journal of Neuroscience 2 (6): 718–726. DOI:10.1523/JNEUROSCI.02-06-00815.1982. PMID 7086486.
  6. ↑ (1984) «Spectral sensitivity of a novel photoreceptive system mediating entrainment of mammalian circadian rhythms». Nature 308 (5955): 186–188. DOI:10.1038/308186a0. PMID 6700721. Bibcode: 1984Natur.308..186T.
  7. ↑ (2010-10) «Temperature as a universal resetting cue for mammalian circadian oscillators». Science 330 (6002): 379–85. DOI:10.1126/science.1195262. PMID 20947768. Bibcode: 2010Sci...330..379B.
  8. ↑ (1990) «Photic and circadian regulation of c-fos gene expression in the hamster suprachiasmatic nucleus». Neuron 5 (2): 127–134. DOI:10.1016/0896-6273(90)90303-W. PMID 2116813.
  9. ↑ 9,0 9,1 (1993) «Regulation of CREB Phosphorylation in the Suprachiasmatic Nucleus by Light and a Circadian Clock». Science 260 (5105): 238–241. DOI:10.1126/science.8097062. PMID 8097062. Bibcode: 1993Sci...260..238G.
  10. ↑ (1991) «CREB: a Ca(2+)-regulated transcription factor phosphorylated by calmodulin-dependent kinases». Science 252 (5011): 1427–1430. DOI:10.1126/science.1646483. PMID 1646483. Bibcode: 1991Sci...252.1427S.
  11. ↑ PNAS Member Editor - Joseph Takahashi. Proceedings of the National Academy of Sciences. Архивировано из первоисточника 28 апреля 2021. Проверено 11 сентября 2026.
  12. ↑ 12,0 12,1 (1994) «Mutagenesis and mapping of a mouse gene, Clock, essential for circadian behavior». Science 264 (5159): 719–725. DOI:10.1126/science.8171325. PMID 8171325. Bibcode: 1994Sci...264..719H.
  13. ↑ 13,0 13,1 (1997) «Positional Cloning of the Mouse Circadian Clock Gene». Cell 89 (4): 641–653. DOI:10.1016/S0092-8674(00)80245-7. PMID 9160755.
  14. ↑ Joseph S. Takahashi, Ph.D.. hhmi. Архивировано из первоисточника 7 октября 2012.[недоступная ссылка] Проверено 14 апреля 2011.
  15. ↑ (2000-11) «The Circadian Clock Mutation Alters Sleep Homeostasis in the Mouse». The Journal of Neuroscience 20 (21): 8138–8143. DOI:10.1523/JNEUROSCI.20-21-08138.2000. PMID 11050136.
  16. ↑ 16,0 16,1 (2005) «Obesity and Metabolic Syndrome in Circadian Clock Mutant Mice». Science 308 (5724): 1043–1045. DOI:10.1126/science.1108750. PMID 15845877. Bibcode: 2005Sci...308.1043T.
  17. ↑ 17,0 17,1 17,2 Ramsey, Kathryn Moynihan (2009-05). «Circadian Clock Feedback Cycle Through NAMPT-Mediated NAD+ Biosynthesis». Science 324 (5927): 651–654. DOI:10.1126/science.1171641. PMID 19299583. Bibcode: 2009Sci...324..651R.
  18. ↑ 18,0 18,1 18,2 (2007) «Circadian Mutant Overtime Reveals F-box Protein FBXL3 Regulation of Cryptochrome and Period Gene Expression». Cell 129 (5): 1011–1023. DOI:10.1016/j.cell.2007.04.030. PMID 17462724.

Ссылки[править]

Рувики

Одним из источников, использованных при создании данной статьи, является статья из википроекта «Рувики» («ruwiki.ru») под названием «Такахаси, Джозеф», расположенная по адресу:

—https://ru.ruwiki.ru/wiki/Такахаси,_Джозеф

Материал указанной статьи полностью или частично использован в Циклопедии по лицензии CC-BY-SA 4.0 и более поздних версий.

Всем участникам Рувики предлагается прочитать материал «Почему Циклопедия?».

Источник — http://cyclowiki.org/w/index.php?title=Такахаси,_Джозеф&oldid=2742031