Хронический миеломоноцитарный лейкоз

Хронический миеломоноцитарный лейкоз

Болезнь человека

Файл:CMML.jpg

Хрони́ческий миеломоноцита́рный лейко́з (ХМЛ) представляет собой редкое онкологическое заболевание системы кроветворения, при котором происходит патологическое поражение гранулоцитарного и моноцитарного ростков. Его ключевым диагностическим признаком является стойкий моноцитоз – как относительное, так и абсолютное увеличение количества моноцитов в периферической крови. Клиническое течение у взрослых пациентов часто малосимптомно или не имеет специфических черт, что приводит к позднему обращению за медицинской помощью. Прогноз при данном заболевании в большинстве случаев остаётся неблагоприятным.

История

Исторически первое описание моноцитарного лейкоза было сделано в 1913 году. В дальнейшем это заболевание упоминалось под различными названиями, такими как «ретикулоэндотелиоз», «ретикулёз», «гистиомоноцитарный ретикулёз» и «ретикулоклеточная лейкемия». Существенный прогресс в классификации подобных состояний был достигнут с публикацией в 1982 году системы миелодиспластических синдромов, разработанной международной группой экспертов, которая выделила ключевые признаки этой патологии. Дальнейшее развитие классификации произошло с принятием в начале 2000-х годов новой системы Всемирной организации здравоохранения для опухолей кроветворной и лимфоидной ткани, согласно которой ХМЛ был отнесён к отдельной категории в рамках миелодиспластических синдромов.

Классификация

Согласно международной классификации болезней 11-го пересмотра ХМЛ относится к миелодиспластическим и миелопролиферативным новообразованиям (2A40).

Согласно международной классификации болезней 10-го пересмотра ХМЛ относится к моноцитарным лейкозам (C93.1).

Выделяют два морфологических варианта ХМЛ: пролиферативный и диспластический.

Этиология

ХМЛ является клональным заболеванием, возникающим в результате накопления соматических мутаций в гемопоэтической стволовой клетке. Прямые этиологические факторы развития этих мутаций у большинства пациентов остаются неизвестными. Однако установлено, что риск развития ХMЛ повышается с возрастом и может быть связан с предшествующей химио- или лучевой терапией. Ключевую роль играют мутации в генах, регулирующих эпигенетические процессы (например, TET2, ASXL1), сплайсинг РНК (SRSF2), внутриклеточную сигнализацию (гены RAS-пути) и транскрипцию (RUNX1). Эти изменения приводят к нарушению созревания клеток миелоидного ряда, их повышенной пролиферации и, в конечном итоге, к развитию характерной для ХМЛ картины диспластического и пролиферативного синдромов.

Патогенез

Патогенез ХМЛ формируется сложным взаимодействием эпигенетических нарушений, дисрегуляции сплайсинга и активации сигнальных путей, что в совокупности приводит к клональной экспансии миелоидных клеток-предшественников с гранулоцитарно-моноцитарным смещением дифференцировки. Более чем у 90% пациентов выявляются соматические мутации, наиболее частыми из которых являются изменения в генах эпигенетических регуляторов (TET2 – около 50%, ASXL1 – около 40%), компонентах сплайсосомы (SRSF2 – около 50%) и сигнальных путях (RAS-путь – около 30%, CBL – 15%). Эти мутации часто ко-существуют, причём сочетанные TET2-SRSF2 и биаллельные нарушения TET2 являются характерными чертами ХММЛ, способствуя смещению гемопоэза в сторону предшественников гранулоцитов и моноцитов.

Утрата функции TET2 приводит к нарушению деметилирования ДНК и изменению хроматинового ландшафта, что вызывает устойчивый миелоидный сдвиг. Мутации в SRSF2, влияя на процессинг РНК, также усиливают это смещение. Транслирующие мутации в ASXL1, ассоциированные с неблагоприятным прогнозом и пролиферативным фенотипом, нарушают работу поликомб-репрессивных комплексов, что ведёт к изменению эпигенетического контроля и активации онкогенов. Приобретение мутаций в сигнальных путях, особенно в генах RAS-пути (NRAS, KRAS, CBL, PTPN11), обычно является вторичным событием и определяет переход к более агрессивной, пролиферативной форме болезни. Эти мутации запускают канонические пути передачи сигнала (MAPK/ERK, PI3K/AKT), стимулируют пролиферацию и индуцируют воспалительный ответ и выброс провоспалительных цитокинов.

Ключевую роль в клинических проявлениях играют клональные воспалительные моноциты, которые формируют провоспалительную среду и способствуют повреждению органов, повышенному риску сердечно-сосудистых событий и сопутствующим аутоиммунным заболеваниям. Эта воспалительная среда, в свою очередь, создаёт селективное преимущество для мутантного клона, замыкая порочный круг воспаления и клональной экспансии. Дополнительные факторы, такие как накопление клональных плазмацитоидных дендритных клеток, экспрессирующих иммуносупрессивные молекулы, и резистентность к апоптозу, опосредованная белком MCL-1, способствуют прогрессии заболевания и трансформации во вторичный острый миелоидный лейкоз.

Эпидемиология

Распространённость ХМЛ составляет примерно 0,4 случая на 100 000 человек. Наиболее высокая заболеваемость наблюдается у пациентов старше 80 лет. Данная патология чаще встречается у мужчин: соотношение мужского и женского пола составляет примерно 2,5:1. Медианный возраст на момент установления диагноза варьирует от 65 до 75 лет.

Диагностика

Клиническая картина

Клиническая картина ХМЛ у взрослых пациентов часто неспецифична и малосимптомна на ранних стадиях, что приводит к поздней обращаемости за медицинской помощью. Заболевание нередко впервые обнаруживается случайно при проведении клинического анализа крови.

Основные клинические проявления обусловлены, прежде всего, наличием и выраженностью цитопенического синдрома, который отягощает течение сопутствующих хронических заболеваний, характерных для пациентов пожилого возраста. Наиболее частым и ранним проявлением является анемический синдром (нормо- или гиперхромная анемия), приводящий к слабости, утомляемости и одышке. Реже заболевание дебютирует с тромбоцитопении, что может проявляться геморрагическим синдромом (кровоточивость дёсен, петехиальные высыпания, склонность к образованию гематом). Лейкопения и нейтропения предрасполагают к развитию инфекционных осложнений и немотивированной лихорадки. Спленомегалия и гепатомегалия являются частыми симптомами. Значительно реже, обычно на поздних стадиях болезни, наблюдаются специфические внекостномозговые проявления. К ним относятся поражения кожи в виде зудящих эритематозно-папулезных высыпаний, инфильтрация слизистых оболочек (например, полости рта) и серозных оболочек, а также костные поражения. Прогрессирование заболевания может приводить к трансформации в острый миелоидный лейкоз с соответствующей симптоматикой.

Лабораторные исследования

Гистологическое исследование биоптата костного мозга: костный мозг часто оказывается гиперклеточным с гиперплазией гранулоцитарного ростка и наличием дисплазии лёгкой или умеренной степени. Приблизительно у 80% пациентов в миелограмме выявляются микромегакариоциты с аномальными контурами и сегментацией ядер. Около 30% пациентов могут иметь повышение уровня ретикулиновых волокон (ретикулиновый фиброз). Примерно у 30% больных обнаруживаются узелки, состоящие из зрелых клональных плазмацитоидных дендритных клеток. Часто определяются промоноциты, которые представляют собой предшественники моноцитов с складчатым или бороздчатым ядром, мелкодисперсным хроматином, неотчётливым или отсутствующим ядрышком и мелкогранулированной цитоплазмой.

Иммуногистохимическое исследование биоптата костного мозга: аномальные клетки костного мозга при ХММЛ часто экспрессируют миеломоноцитарные антигены, такие как CD13 и CD33, а также вариабельно — CD14, CD68 и CD64. К маркерам аберрантной экспрессии, которые могут наблюдаться, относятся CD2, CD15 и CD56. Присутствие миелобластов часто можно детектировать по экспрессии CD34, который не характерен для монобластов. Наиболее надёжными маркерами для иммуногистохимии являются CD68R и CD163. При цитохимическом анализе моноциты, как правило, дают положительную реакцию на неспецифические эстеразы и лизоцим, в то время как гранулоцитарные предшественники положительны на лизоцим и хлорацетатэстеразу. Это исследование помогает дифференцировать ХМЛ от других миелопролиферативных новообразований.

Проточная цитометрия: основное диагностическое значение в проточной цитометрии при ХМЛ имеет не поиск уникальных маркеров злокачественности, а анализ субпопуляционного состава моноцитов. В норме моноциты периферической крови делятся на три субпопуляции: классические (CD14+/CD16–), промежуточные (CD14+/CD16+) и неклассические (CD14low/CD16+), различающиеся по функциям. У пациентов с ХМЛ наблюдается характерное увеличение доли классических моноцитов, превышающее пороговое значение в 94% от общего пула. Этот признак обладает высокой специфичностью и чувствительностью для различения клонального моноцитоза при ХМЛ и реактивного моноцитоза, наблюдается независимо от мутационного статуса и нормализуется при эффективной терапии. Данная методика также помогает дифференцировать моноцитоз при ХМЛ от моноцитоза в рамках других миелопролиферативных новообразований.

Кариотипирование: цитогенетические аномалии выявляются примерно у 20-30% пациентов с ХМЛ. К наиболее частым и клинически значимым изменениям относятся трисомия 8, потеря Y-хромосомы (-Y), аномалии 7-й хромосомы (моносомия 7 и делеция 7q), трисомия 21, а также сложные и моносомиальные кариотипы.

Молекулярно-генетический анализ методом секвенирования: позволяет определить мутации в ключевых генах (ASXL1, EZH2, TET2, DNMT3A, IDH1, IDH2, JAK2V617F, CBL, NRAS, KRAS, PTPN11, NF1, FLT3, SRSF2, SF3B1, U2AF1, ZRSR2, RUNX1, SETBP1, GATA2, TP53, PHF6).

Клинический анализ крови: характерно наличие моноцитоза, возможны явления анемии и тромбоцитопении

Инструментальные исследования

Для выявления сопутствующей выполняется ультразвуковое исследование органов брюшной полости и забрюшинного пространства (печени, селезёнки, поджелудочной железы, жёлчного пузыря) для выявления гепатоспленомегалии, лимфаденопатии и другой патологии. Исследуют почки, щитовидную и паращитовидные железы (для исключения эндокринных причин цитопений). Женщинам выполняют комплексное ультразвуковое исследование органов малого таза и молочных желёз (или маммографию), мужчинам — исследование предстательной железы для исключения онкологической патологии. Обязательным компонентом является эхокардиография для оценки состояния сердечно-сосудистой системы. При необходимости обследование дополняется компьютерной томографией и эзофагогастродуоденоскопией.

Дифференциальная диагностика

Дифференциальная диагностика ХМЛ требует исключения других состояний, сопровождающихся моноцитозом. В первую очередь необходимо отличить клональное заболевание от реактивного моноцитоза, который может возникать при хронических инфекциях (туберкулёз, бактериальный эндокардит), системных аутоиммунных заболеваниях (системная красная волчанка, саркоидоз), а также в период восстановления костного мозга или при онкологической патологии. Во-вторых, следует дифференцировать ХМЛ от других миелоидных новообразований, способных проявляться моноцитозом, таких как отдельные варианты хронического миелоидного лейкоза, миелодиспластические синдромы, классические миелопролиферативные опухоли и редкие миелоидные опухоли с определёнными хромосомными аномалиями .

Лечение

Лечение ХМЛ определяется стратификацией риска, клиническим фенотипом, возрастом пациента и сопутствующей патологией. Терапию обычно начинают при появлении симптомов или признаков прогрессии: анемии (гемоглобин < 100 г/л), тромбоцитопении (< 100 × 10⁹/л), прогрессирующего лейкоцитоза (> 30 × 10⁹/л), наличия конституциональных симптомов, спленомегалии или экстрамедуллярных поражений. Для пациентов с миелопролиферативным ХМЛ, характеризующимся лейкоцитозом и спленомегалией, препаратом первой линии часто является гидроксикарбамид. Он эффективно контролирует количество лейкоцитов и размеры селезёнки, однако не влияет на естественное течение болезни и может усугублять цитопении. При рефрактерности или непереносимости гидроксикарбамида рассматриваются другие варианты.

Единственными одобренными во многих странах специфическими противоопухолевыми препаратами для лечения ХМЛ остаются гипометилирующие агенты — азацитидин и децитабин. Они показаны пациентам с более высоким риском, особенно с миелодиспластическим фенотипом. Общий уровень ответа составляет 40-50%, но частота полных ремиссий низка (<20%). Ответ часто недолговечен, не приводит к элиминации клона и не предотвращает окончательную прогрессию. При развитии трансформации в острый миелоидный лейкоз тактика лечения меняется. Для молодых и физически сохранных пациентов может рассматриваться интенсивная химиотерапия, однако её результаты остаются неудовлетворительными с медианой выживаемости менее 9 месяцев.

Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток — единственный потенциально излечивающий метод лечения и рекомендуется молодым пациентам при удовлетворительном соматическом статусе. Из-за пожилого возраста большинства больных эта опция доступна лишь меньшинству (около 10%). Несмотря на потенциальное излечение, процедура сопряжена с высокими рисками, включая посттрансплантационную летальность, реакцию "трансплантат против хозяина" и рецидив заболевания.

К метода лечения, находящимся на стадии исследований, относятся:

• ингибиторы сигнальных путей (JAK1/2, MEK, PLK1), особенно при пролиферативном фенотипе и мутациях RAS;
• моноклональные антитела (например, лензилумаб);
• иммунотерапия;
• модуляторы сплайсосомы;
• эпигенетические терапии нового поколения.

Поддерживающая и симптоматическая терапия играет ключевую роль в ведении всех пациентов. Она включает заместительную трансфузионную терапию (эритроцитарная масса, концентрат тромбоцитов) для коррекции цитопений, лечение инфекционных осложнений на фоне нейтропении, применение факторов роста и хелаторов железа при трансфузионной перегрузке. При сопутствующих аутоиммунных заболеваниях или иммунной тромбоцитопении могут применяться иммуносупрессанты (циклоспорин) или агонисты рецепторов тромбопоэтина.

Прогноз

Течение заболевания характеризуется значительной гетерогенностью. Медиана выживаемости широко варьирует — от нескольких месяцев до нескольких лет. Примерно у трети больных без проведения цитостатической терапии наблюдается прогрессирование, приводящее к летальному исходу в течение первого года. У остальных пациентов заболевание может иметь более длительное, волнообразное течение с периодами спонтанного улучшения. Значимой причиной смертности, помимо прогрессирования основного заболевания, является развитие дыхательной недостаточности вследствие специфической лейкозной инфильтрации лёгочной ткани. Трансформация в острый лейкоз (бластный криз) развивается относительно редко — по разным данным, у 10–20% пациентов.

Диспансерное наблюдение

Пациенты с ХМЛ находятся под пожизненным наблюдением у врача-гематолога. Объём и частота контрольных обследований определяются индивидуально.

Профилактика

Не разработана.

Литература

• Patnaik M. M. How I diagnose and treat chronic myelomonocytic leukemiaангл. // Haematologica. — 2022. — том 107. — № 7. — С. 1503-1517. — DOI:10.3324/haematol.2021.279500
• Marando L., Csizmar C. M., Patnaik M. M. Chronic myelomonocytic leukemia: molecular pathogenesis and therapeutic innovationsангл. // Haematologica. — 2025. — том 110. — № 1. — С. 22-36. — DOI:10.3324/haematol.2024.286061
• Яшин С. С., Киреева А. О. Хронический миеломоноцитарный лейкоз в составе первично-множественной злокачественной опухоли: клиническое наблюдениерус. // Российский медико-биологический вестник имени академика И.П. Павлова. — 2025. — том 33. — № 2. — С. 277-284. — DOI:10.17816/PAVLOVJ625773

Одним из источников, использованных при создании данной статьи, является статья из википроекта «Рувики» («ruwiki.ru») под названием «Хронический миеломоноцитарный лейкоз», расположенная по адресу: — «https://ru.ruwiki.ru/wiki/Хронический_миеломоноцитарный_лейкоз» Материал указанной статьи полностью или частично использован в Циклопедии по лицензии CC-BY-SA 4.0 и более поздних версий. Всем участникам Рувики предлагается прочитать материал «Почему Циклопедия?».