CDK1

Материал из Циклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Шаблон:Белок

Циклин-зависимая киназа также известная как CDK1 или гомолог белка CDC2 (у делящихся дрожжей Schizosaccharomyces pombe) — высококонсервативный белок, который функционирует как серин/треониновая протеинкиназа и играет ключевую роль в регуляции клеточного цикла[1].

Циклин-зависимая киназа изучалась на почкующихся дрожжах S. cerevisiae и делящихся дрожжах S. pombe, у которых она кодируется генами cdc28 и cdc2 соответственно[2]. В комплексе с циклинами CDK1 фосфорилирует множество белков-мишеней (в почкующихся дрожжах идентифицировано более 75); фосфорилирование этих белков приводит к продолжению продвижения по фазам клеточного цикла[3].

Структура[править]

Файл:PBB Protein CDK2 image.jpg
Структура гомолога человеческого Cdk1, Cdk2

CDK1 — это высококонсервативный небольшой белок (примерно 34 килодальтон). Человеческий гомолог CDK1 имеет около 63 % сходства с аминокислотной последовательностью аналогичного белка дрожжей. Более того, человеческий CDK1 способен восстанавливать функцию делящихся дрожжей с мутацией в гене белка CDC2[4][5]. CDK1 в основном состоит из каталитического домена протеинкиназы, который имеется у других протеинкиназ. Как и другие киназы, CDK1 содержит каталитическую щель для связывания АТФ. Субстраты CDK1 связываются у входа в щель, а остатки CDK1 катализируют ковалентное присоединение γ-фосфата к кислороду гидроксильной группы серина/треонина субстрата.

Помимо этого каталитического ядра CDK1, как и другие циклин-зависимые киназы, содержит T-петлю, которая при отсутствии связанного с CDK1 циклина препятствует связыванию субстрата с активным центром CDK1. CDK1 также содержит PSTAIRE-спираль, которая при связыванииCDK1 с циклином перемещается и реорганизует активный центр, способствуя киназной активности CDK1[6].

Функции[править]

Файл:Cell-cycle control system, Morgan 3-34.jpg
Fig. 1 Диаграмма показывает роль Cdk1 в продвижении по фазам клеточного цикла S. cerevisiae. Cln3-Cdk1 приводит к активности Cln1,2-Cdk1, что в итоге вызывает активность Clb5,6-Cdk1, а затем Clb1-4-Cdk1[1].

Когда CDK1 связана с циклинами, её фосфорилирование приводит к продвижению по фазам клеточного цикла. Активность CDK1 лучше всего изучена в S. cerevisiae, поэтому здесь описана активность CDK1 у S. cerevisiae.

В почкующихся дрожжах вход в клеточный цикл контролируется двумя регуляторными комплексами: SBF (фактор связывания SCB) и MBF (фактор связывания MCB). Эти два комплекса контролируют транскрипцию генов G1/S; однако обычно они неактивны. SBF ингибируется белком Whi5; при фосфорилировании Cln3-Cdk1 белок Whi5 выбрасывается из ядра, что позволяет начать транскрипцию G1/S-регулона, включающего G1/S-циклины Cln1,2[7]. Активность G1/S-циклин-CDK1 приводит к подготовке к входу в S-фазу (например, дупликации центромер или полярного тельца веретена), и повышению уровня S-циклинов (Clb5,6 в S. cerevisiae). Комплексы Clb5,6-CDK1 напрямую приводят к инициации начала репликации[8]; однако они ингибируются Sic1, предотвращая преждевременный вход в S-фазу.

Активность комплексов Cln1,2 и/или Clb5,6-CDK1 приводит к резкому снижению уровня Sic1, что запускает согласованный вход в S-фазу. Фосфорилирование M-циклинами (например, Clb1, 2, 3 и 4) в комплексе с CDK1 запускает сборку веретена деления и выравнивание сестринских хроматид. Фосфорилирование CDK1 также приводит к активации убиквитин-протеин-лигазы APCCdc20, активация которой запускает сегрегацию хроматид и, кроме того, деградацию M-фазных циклинов. Разрушение M-циклинов приводит к финальным событиям митоза (например, разборке веретена деления, выходу из митоза).

Регуляция[править]

Учитывая ключевую роль CDK1 в прохождении фаз клеточного цикла, её работа строго регулируется. Наиболее очевидный способ регуляции работы CDK1 — связывание с циклинами. Связывание с циклином изменяет доступ к активному центру CDK1, позволяя активировать её; кроме того, циклины задают специфичность активности CDK1. По крайней мере некоторые циклины содержат гидрофобный участок, который может напрямую взаимодействовать с субстратами, определяя специфичность мишеней[9]. Более того, циклины могут направлять CDK1 в определённые субклеточные компартменты.

Помимо регуляции циклинами, CDK1 регулируется фосфорилированием. Консервативный тирозин (Tyr15 у человека) приводит к ингибированию CDK1; предполагается, что это фосфорилирование изменяет ориентацию АТФ, препятствуя эффективной киназной активности. В S. pombe, например, незавершённый синтез ДНК может стабилизировать это фосфорилирование, предотвращая продолжение митоза[10]. Белок Wee1, консервативный у всех эукариот, фосфорилирует Tyr15, тогда как белки семейства Cdc25 являются фосфатазами, противодействующими этой активности. Баланс между ними, как считается, помогает регулировать продвижение по фазам клеточного цикла. Wee1 контролируется Cdr1, Cdr2 и Pom1.

Комплексы CDK1-циклин также регулируются прямым связыванием с ингибиторами CDK (CKI). Одним из таких белков является Sic1. Sic1 — стехиометрический ингибитор, который напрямую связывается с комплексами Clb5,6-CDK1. Множественное фосфорилирование Sic1 комплексами CDK1-Cln1/2, как считается, синхронизирует убиквитинирование и разрушение Sic1, а следовательно, и время входа в S-фазу. Только после преодоления ингибирования Sic1 может проявиться активность Clb5,6 и начаться инициация S-фазы.

Взаимодействия[править]

Было показано, что Cdk1 взаимодействует с:

Примечания[править]

  1. ↑ 1,0 1,1 The cell cycle: principles of control. — London: New Science Press, 2007. — P. 30–31. — ISBN 978-0-19-920610-0.
  2. ↑ (April 1993) «Control of the yeast cell cycle by the Cdc28 protein kinase». Current Opinion in Cell Biology 5 (2): 166–179. DOI:10.1016/0955-0674(93)90099-C. PMID 8507488.
  3. ↑ (May 2010) «An overview of Cdk1-controlled targets and processes». Cell Division 5 (11): 11. DOI:10.1186/1747-1028-5-11. PMID 20465793.
  4. ↑ (Jun 1987) «Complementation used to clone a human homologue of the fission yeast cell cycle control gene cdc2». Nature 327 (6117): 31–35. DOI:10.1038/327031a0. PMID 3553962. Bibcode: 1987Natur.327...31L.
  5. ↑ (June 1993) «Crystal structure of cyclin-dependent kinase 2». Nature 363 (6430): 595–602. DOI:10.1038/363595a0. PMID 8510751. Bibcode: 1993Natur.363..595D.
  6. ↑ (July 1995) «Mechanism of CDK activation revealed by the structure of a cyclinA-CDK2 complex». Nature 376 (6538): 313–320. DOI:10.1038/376313a0. PMID 7630397. Bibcode: 1995Natur.376..313J.
  7. ↑ (July 2008) «Positive feedback of G1 cyclins ensures coherent cell cycle entry». Nature 454 (7202): 291–296. DOI:10.1038/nature07118. PMID 18633409. Bibcode: 2008Natur.454..291S.
  8. ↑ (July 1999) «Specialization and targeting of B-type cyclins». Molecular Cell 4 (1): 11–19. DOI:10.1016/S1097-2765(00)80183-5. PMID 10445023.
  9. ↑ (November 1999) «The structural basis for specificity of substrate and recruitment peptides for cyclin-dependent kinases». Nature Cell Biology 1 (7): 438–443. DOI:10.1038/15674. PMID 10559988.
  10. ↑ (December 1996) «Cell cycle checkpoints: preventing an identity crisis». Science 274 (5293): 1664–1672. DOI:10.1126/science.274.5293.1664. PMID 8939848. Bibcode: 1996Sci...274.1664E.
  11. ↑ (2001) «Microtubule-targeting drugs induce bcl-2 phosphorylation and association with Pin1». Neoplasia 3 (6): 550–559. DOI:10.1038/sj.neo.7900213. PMID 11774038.
  12. ↑ (2001) «Microtubule-targeting drugs induce Bcl-2 phosphorylation and association with Pin1». Neoplasia 3 (1): 70–79. DOI:10.1038/sj.neo.7900131. PMID 11326318.
  13. ↑ 13,0 13,1 (February 1999) «Cyclin E associates with BAF155 and BRG1, components of the mammalian SWI-SNF complex, and alters the ability of BRG1 to induce growth arrest». Molecular and Cellular Biology 19 (2): 1460–1469. DOI:10.1128/mcb.19.2.1460. PMID 9891079.
  14. ↑ (September 1989) «Isolation of a human cyclin cDNA: evidence for cyclin mRNA and protein regulation in the cell cycle and for interaction with p34cdc2». Cell 58 (5): 833–846. DOI:10.1016/0092-8674(89)90936-7. PMID 2570636.
  15. ↑ (March 2000) «Cyclin F regulates the nuclear localization of cyclin B1 through a cyclin-cyclin interaction». The EMBO Journal 19 (6): 1378–1388. DOI:10.1093/emboj/19.6.1378. PMID 10716937.
  16. ↑ (September 1992) «Formation and activation of a cyclin E-cdk2 complex during the G1 phase of the human cell cycle». Science 257 (5077): 1689–1694. DOI:10.1126/science.1388288. PMID 1388288. Bibcode: 1992Sci...257.1689K.
  17. ↑ (March 1994) «KAP: a dual specificity phosphatase that interacts with cyclin-dependent kinases». Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 91 (5): 1731–1735. DOI:10.1073/pnas.91.5.1731. PMID 8127873. Bibcode: 1994PNAS...91.1731H.
  18. ↑ (November 1993) «Cdi1, a human G1 and S phase protein phosphatase that associates with Cdk2». Cell 75 (4): 791–803. DOI:10.1016/0092-8674(93)90498-F. PMID 8242750.
  19. ↑ (July 2003) «Cell cycle-dependent phosphorylation of Disabled-2 by cdc2». Oncogene 22 (29): 4524–4530. DOI:10.1038/sj.onc.1206767. PMID 12881709.
  20. ↑ (October 2003) «Yeast two-hybrid screens imply involvement of Fanconi anemia proteins in transcription regulation, cell signaling, oxidative metabolism, and cellular transport». Experimental Cell Research 289 (2): 211–221. DOI:10.1016/S0014-4827(03)00261-1. PMID 14499622.
  21. ↑ (August 1997) «The Fanconi anemia polypeptide, FAC, binds to the cyclin-dependent kinase, cdc2». Blood 90 (3): 1047–1054. DOI:10.1182/blood.V90.3.1047. PMID 9242535.
  22. ↑ (May 1999) «Association with Cdc2 and inhibition of Cdc2/Cyclin B1 kinase activity by the p53-regulated protein Gadd45». Oncogene 18 (18): 2892–2900. DOI:10.1038/sj.onc.1202667. PMID 10362260.
  23. ↑ (June 2000) «The GADD45 inhibition of Cdc2 kinase correlates with GADD45-mediated growth suppression». The Journal of Biological Chemistry 275 (22): 16602–16608. DOI:10.1074/jbc.M000284200. PMID 10747892.
  24. ↑ (November 2000) «Identification of a functional domain in a GADD45-mediated G2/M checkpoint». The Journal of Biological Chemistry 275 (47): 36892–36898. DOI:10.1074/jbc.M005319200. PMID 10973963.
  25. ↑ (September 2002) «GADD45b and GADD45g are cdc2/cyclinB1 kinase inhibitors with a role in S and G2/M cell cycle checkpoints induced by genotoxic stress». Journal of Cellular Physiology 192 (3): 327–338. DOI:10.1002/jcp.10140. PMID 12124778.
  26. ↑ (February 1999) «Human homologue of the Drosophila melanogaster lats tumour suppressor modulates CDC2 activity». Nature Genetics 21 (2): 177–181. DOI:10.1038/5960. PMID 9988268.
  27. ↑ (August 1994) «Activation of Src-like p56/p53lyn tyrosine kinase by ionizing radiation». The Journal of Biological Chemistry 269 (32): 20739–20743. DOI:10.1016/S0021-9258(17)32054-9. PMID 8051175.
  28. ↑ (November 1996) «The protein-tyrosine kinase Lck associates with and is phosphorylated by Cdc2». The Journal of Biological Chemistry 271 (44): 27517–27523. DOI:10.1074/jbc.271.44.27517. PMID 8910336.
  29. ↑ (July 2000) «The C-terminal regulatory domain of p53 contains a functional docking site for cyclin A». Journal of Molecular Biology 300 (3): 503–518. DOI:10.1006/jmbi.2000.3830. PMID 10884347.
  30. ↑ (May 2001) «Downregulation of the cdc2/cyclin B protein kinase activity by binding of p53 to p34(cdc2)». Biochemical and Biophysical Research Communications 283 (2): 507–512. DOI:10.1006/bbrc.2001.4792. PMID 11327730.
  31. ↑ (July 2008) «Proteomic analysis of ubiquitinated proteins in normal hepatocyte cell line Chang liver cells». Proteomics 8 (14): 2885–2896. DOI:10.1002/pmic.200700887. PMID 18655026.

Литература[править]

  • (April 1997) «Cdc25 protein phosphatases in cell proliferation». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Reviews on Cancer 1332 (2): M53–M63. DOI:10.1016/S0304-419X(96)00049-2. PMID 9141461.
  • (April 2004) «Partner molecules of accessory protein Vpr of the human immunodeficiency virus type 1». DNA and Cell Biology 23 (4): 193–205. DOI:10.1089/104454904773819789. PMID 15142377.
  • (June 2004) «Human immunodeficiency virus type-1 accessory protein Vpr: a causative agent of the AIDS-related insulin resistance/lipodystrophy syndrome?». Annals of the New York Academy of Sciences 1024 (1): 153–167. DOI:10.1196/annals.1321.013. PMID 15265780. Bibcode: 2004NYASA1024..153K.
  • (December 2004) «Structure and function of HIV-1 auxiliary regulatory protein Vpr: novel clues to drug design». Current Drug Targets. Immune, Endocrine and Metabolic Disorders 4 (4): 265–275. DOI:10.2174/1568008043339668. PMID 15578977.
  • (February 2005) «The Vpr protein from HIV-1: distinct roles along the viral life cycle». Retrovirology 2. DOI:10.1186/1742-4690-2-11. PMID 15725353.
  • (March 2005) «Viral infections and cell cycle G2/M regulation». Cell Research 15 (3): 143–149. DOI:10.1038/sj.cr.7290279. PMID 15780175.
  • (April 2005) «HIV-1 viral protein R (Vpr) & host cellular responses». The Indian Journal of Medical Research 121 (4): 270–286. PMID 15817944.
  • (November 2005) «Cell cycle sibling rivalry: Cdc2 vs. Cdk2». Cell Cycle 4 (11): 1491–1494. DOI:10.4161/cc.4.11.2124. PMID 16258277.
  • (2006) «Roles of HIV-1 auxiliary proteins in viral pathogenesis and host-pathogen interactions». Cell Research 15 (11–12): 923–934. DOI:10.1038/sj.cr.7290370. PMID 16354571.
  • (July 1977) «[Biologic availability and "1st pass" effect of drugs]». Fortschritte der Medizin 95 (28): 1765–6, 1774–80. PMID 914146.
  • (February 1992) «Interaction between the cell-cycle-control proteins p34cdc2 and p9CKShs2. Evidence for two cooperative binding domains in p9CKShs2». European Journal of Biochemistry 203 (3): 353–360. DOI:10.1111/j.1432-1033.1992.tb16557.x. PMID 1310466.
  • (June 1992) «cdc2 family kinases phosphorylate a human cell DNA replication factor, RPA, and activate DNA replication». The EMBO Journal 11 (6): 2189–2199. DOI:10.1002/j.1460-2075.1992.tb05278.x. PMID 1318195.
  • (September 1992) «Formation and activation of a cyclin E-cdk2 complex during the G1 phase of the human cell cycle». Science 257 (5077): 1689–1694. DOI:10.1126/science.1388288. PMID 1388288. Bibcode: 1992Sci...257.1689K.
  • (October 1992) «Casein kinase II phosphorylates p34cdc2 kinase in G1 phase of the HeLa cell division cycle». The Journal of Biological Chemistry 267 (28): 20317–20325. DOI:10.1016/S0021-9258(19)88704-5. PMID 1400350.
  • (October 1992) «Localization of the rap1GAP catalytic domain and sites of phosphorylation by mutational analysis». Molecular and Cellular Biology 12 (10): 4634–4642. DOI:10.1128/MCB.12.10.4634. PMID 1406653.
  • (December 1992) «Reversible phosphorylation--dephosphorylation determines the localization of rab4 during the cell cycle». The EMBO Journal 11 (12): 4379–4389. DOI:10.1002/j.1460-2075.1992.tb05538.x. PMID 1425574.
  • (December 1991) «A phosphorylation site located in the NH2-terminal domain of c-Myc increases transactivation of gene expression». The Journal of Biological Chemistry 266 (35): 23521–23524. DOI:10.1016/S0021-9258(18)54312-X. PMID 1748630.
  • (December 1991) «The retinoblastoma protein is phosphorylated on multiple sites by human cdc2». The EMBO Journal 10 (13): 4279–4290. DOI:10.1002/j.1460-2075.1991.tb05006.x. PMID 1756735.
  • (September 1991) «Regional assignment of the human cell cycle control gene CDC2 to chromosome 10q21 by in situ hybridization». Human Genetics 87 (5): 621–622. DOI:10.1007/BF00209025. PMID 1916766.
  • (October 1991) «Phosphorylation by cdc2 kinase modulates DNA binding activity of high mobility group I nonhistone chromatin protein». The Journal of Biological Chemistry 266 (30): 19945–19952. DOI:10.1016/S0021-9258(18)54874-2. PMID 1939057.
Рувики

Одним из источников, использованных при создании данной статьи, является статья из википроекта «Рувики» («ruwiki.ru») под названием «CDK1», расположенная по адресу:

—«https://ru.ruwiki.ru/wiki/CDK1»

Материал указанной статьи полностью или частично использован в Циклопедии по лицензии CC-BY-SA 4.0 и более поздних версий.

Всем участникам Рувики предлагается прочитать материал «Почему Циклопедия?».

Источник — http://cyclowiki.org/w/index.php?title=CDK1&oldid=2546604