Генетические нарушения сперматогенеза

Материал из Циклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Генетические нарушения сперматогенеза

Болезнь человека






Генети́ческие наруше́ния сперматогене́за (генети́ческие необструкти́вные азоосперми́и) — нарушение образования или созревания мужских половых клеток, обусловленное хромосомными аномалиями, моногенными нарушениями, многофакторными генетическими заболеваниями и эпигенетическими нарушениями.

Являются причиной 60 % случаев азооспермии и самой тяжёлой формы мужского бесплодия. Клинически могут проявляться нарушением строения яичек, нарушением роста, гинекомастией, снижением концентрации тестостерона в крови. Основные методы диагностики — генетическое тестирование. Лечение не разработано[1][2][3].

Классификация[править]

  • Претестикулярные причины
    • Гипоталамический гипогонадотропный гипогонадизм
      • Врождённый гипогонадотропный гипогонадизм
      • Генетический гипогонадотропный гипогонадизм взрослых
    • Расстройства гипофиза, связанные с гипогонадизмом
      • Пангипопитуитаризм
      • Дефицит гонадотропина
  • Генетические заболевания яичек
    • Влияние на сперматогенез и выработку андрогенов
    • Влияние на сперматогенез
      • микроделеция Y-хромосомы
      • аутосомные транслокации
      • моногенные расстройства
      • многофакторные нарушения (например, крипторхизм)
    • Влияние на выработку или действие андрогенов
      • мутация андрогенового рецептора
      • мутация стероидогенного острого регуляторного белка
      • дефицит 3β-гидроксистероиддегидрогеназы типа 2
      • мутация гена SRD5A2
    • Дисфункциональные пути регуляции клеток
    • Эпигенетические дефекты
    • Генетические аномалии на уровне первичных зародышевых клеток[1][4].

Этиология[править]

Генетические нарушения являются причиной примерно 60 % случаев азооспермии и самой тяжёлой формы мужского бесплодия. Хотя генетическую необструктивную азооспермию вызывают множество факторов (радиация, лекарства, варикоцеле, инфекции и рак), генетические причины встречаются в 21-28 % случаев. Это широкий спектр хромосомных аномалий, моногенных нарушений, многофакторных генетических заболеваний и эпигенетических нарушений[1]: синдром Клайнфельтера, структурные перестройки Х или Y-хромосомы, полиморфизм генов, синдром Джейкобса, синдроме Де ля Шапелля и др.[2][5]

Выявлено 22 гена, связанных с 21 генетическим заболеванием и нарушением сперматогенеза или функции сперматозоидов. Эти гены регулируют развитие и функционирование клеток Сертоли во время сперматогенеза, контрольные сигнальные пути во время мейоза, клеточную организацию и определение формы во время спермиогенеза, подвижность сперматозоидов и капацитацию при оплодотворении[6][3].

Патогенез[править]

Нормальный сперматогенез зависит от клеток Сертоли. Они поставляют энергию для митоза и мейоза мужских половых клеток. Мутации некоторых генов нарушают развитие и функционирование клеток Сертоли и естественный ход сперматогенеза[6]. Претестикулярные нарушения сперматогенеза развиваются на фоне наследственных гипоталамо-гипофизарных аномалий, которые приводят к недостаточному действию гонадотропина на клетки яичек. В результате нарушается созревание клеток Лейдига, клеток Сертоли или сперматогониев типа А. Генетические тестикулярные включают хромосомные аномалии, микроделеции Y-хромосомы, неспособность первичных половых клеток достичь развивающихся гонад, отсутствие дифференциации первичных половых клеток в сперматогонии и мутации мужской половой линии, которые влияют на сперматогенез[1][3].

Хромосомные аномалии приводят к наследственному гипогонадизму в результате первичного поражения тканей яичка. Например, при синдроме Клайфельтера первичное поражение тканей яичка сочетается с нарушением работы гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы. Сперматогенез нарушается из-за атрофии семенных канальцев, незрелости клеток Сертоли и гормонального дисбаланса. Половые клетки развиваются в единичных семенных канальцах и редко доходят до спермиогенеза[2].

У больных синдром Джейкобса может сохранятся нормальный сперматогенез, потому что во время мейоза лишней Y-хромосома элиминируется. Однако неполная инактивация Х-хромосомы может приостановить сперматогенез. Сперматогенез нарушается в разной степени: от сперматогенного эпителия единичных извитых семенных канальцев до азооспермии и почти полного отсутствия половых клеток в извитых семенных канальцах[2].

Синдром де ля Шапеля развивается в результате транслокации гена SRY на Х-хромосому или на аутосому при конъюгации половых хромосом в зиготене профазы I мейоза. У части пациентов отсутствуют локусы, специфичные для Y-хромосомы. Для этих пациентов характерны аномалии развития гениталий или истинный гермафродитизм[2].

Описаны случаи высокой частоты пересхождения хромосомы Х в половых клетках пациентов с кариотипом 46,XY и нормозооспермией[2].

Эпидемиология[править]

В 15-17 % случаев нарушения сперматогенеза вызваны хромосомными аномалиями; из них в 10 % случаев — числовыми или структурными аномалиями половых хромосом. В 6-7 % случаев патология гоносом связана с синдромом Клайнфельтера; в 1-3 % случаев — со структурными перестройками хромосом Х и Y или с мозаицизмом по гоносомам. Патология гоносом среди мальчиков с задержкой полового развития встречается с частотой 14,8 %, среди мужчин с нарушением репродуктивной функции — в 13,5 % случаев. Среди новорождённых мальчиков с частотой от 1:1000 до 2:1000 встречается синдром Джейкобса, который характеризуется полисомией по Y-хромосоме.[2]

Диагностика[править]

Клинические проявления[править]

Главный симптом всех нарушений сперматогенеза — бесплодие. Однако бесплодие развивается не у всех больных, а наряду с ним возможны другие клинические проявления. Например, синдром Джейкобса проявляется высоким ростом, пустулярными угрями, иногда умственной отсталостью с отклонениями поведения. Репродуктивная способность может быть сохранена — многие пациенты имеют нормальный сперматогенез. При синдроме де ля Шапеля отмечается гинекомастия, низкий рост, нарушение развития и роста зубов, варикозное расширение вен, гипоспадия, гипоплазия яичек[2].

Лабораторная диагностика[править]

  • Спермограмма
  • Концентрация тестостерона, гонадотропинов, лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона в сыворотке крови[3]/

Генетическое тестирование[править]

Существует 3 группы тестов для выявления генетических заболеваний у мужчин с азооспермией:

  • цитогенетические тесты — выявляют хромосомные анеуплоидии и структурные изменения (например, традиционное кариотипирование);
  • полимеразная цепная реакция — выявляет микроделеции Y-хромосомы, AZF-частичные делеции;
  • специфическое секвенирование генов — анализирует определённый ген[1].

Чаще всего выполняют цитогенетические тесты. Мужчинам с идиопатическим бесплодием, тяжёлая олигозооспермия или азооспермия Европейская ассоциация андрологии рекомендует анализ микроделеции Y-хромосомы с помощью набора из семи маркеров. Для специфического секвенирования генов и мутационного анализа применяется метод dye terminator sequencing. Этот метод является высокопроизводительным, автоматизированным, более эффективным и быстрым, чем оригинальный метод секвенирования Сенгера[1].

Cеквенирование нового поколения позволяет секвенировать протяжённые кодирующие участки всех подозрительных генов. Секвенирование специфической генной панели менее затратно и более чувствительно для диагностики моно- и олигогенных форм мужского бесплодия. Например, секвенирование десятков генов-кандидатов врождённого гипогонадотропного гипогонадизма позволяет выявить патогенную мутацию в 40 % случаев (высокий показатель этого заболевания); секвенирование генов-кандидатов первичной цилиарной дискинезии в 22-52 % случаев[5].

Флуоресцентная гибридизация in situ позволяет анализировать ХY в ядрах клеток на стадии метафазы в интерфазных соматических и половых клетках и определять количество копий хромосом в каждом сперматозоиде[7].

Инструментальная диагностика[править]

Анализ хромосом половых клеток, находящихся на разных стадиях своего развития, возможен при биопсии яичка. Однако эта хирургическая процедура показана лишь для пациентов с тяжёлой степенью олигозооспермии или с азооспермией[2].

Дифференциальная диагностика[править]

Лечение[править]

Не разработано. Для зачатия используют искусственное оплодотворение — интрацитоплазматическую инъекцию сперматозоида[1].

Профилактика[править]

Генетическое консультирование во время планирования беременности помогает понять вероятность появления мутации у детей и предупредить их[8].

См.также[править]

Примечания[править]

  1. ↑ 1,0 1,1 1,2 1,3 1,4 1,5 1,6 Alaa J Hamada, Sandro C Esteves, Ashok Agarwal A comprehensive review of genetics and genetic testing in azoospermia англ. // Clinics. — 2013. — Vol. 68. — С. 39–60. — ISSN 1807-5932. — DOI:10.6061/clinics/2013(sup01)06
  2. ↑ 2,0 2,1 2,2 2,3 2,4 2,5 2,6 2,7 2,8 Бабаев М. Ш., Мардоми Ф. Д. Генетически обусловленные нарушения репродуктивной функции у мужчин // Процветание науки. — 2021. — № 1 (1).
  3. ↑ 3,0 3,1 3,2 3,3 Frank Tüttelmann, Christian Ruckert, Albrecht Röpke Disorders of spermatogenesis англ. // Medizinische Genetik. — 2018-02-26. — В. 1. — Vol. 30. — С. 12–20. — ISSN 1863-5490. — DOI:10.1007/s11825-018-0181-7
  4. ↑ Бабаев М. Ш., Мардоми Ф. Д. Генетически обусловленные нарушения репродуктивной функции у мужчин // Процветание науки. — 2021. — № 1 (1).
  5. ↑ 5,0 5,1 D.S. Mikhaylenko, I.Yu. Sobol, E.A. Efremov, O.I. Apolikhin, A.S. Tanas, B.Ya. Alekseev, M.V. Nemtsova Genetic forms of male infertility: main characteristics and practical aspects of laboratory diagnostics рус. // Experimental and Сlinical Urology. — 2020-03-20. — В. 1. — Vol. 12. — С. 96–104. — ISSN 2222-8543. — DOI:10.29188/2222-8543-2020-12-1-96-104
  6. ↑ 6,0 6,1 Emma Linn, Lillian Ghanem, Hanisha Bhakta, Cory Greer, Matteo Avella Genes Regulating Spermatogenesis and Sperm Function Associated With Rare Disorders (English) // Frontiers in Cell and Developmental Biology. — 2021-02-16. — Vol. 9. — ISSN 2296-634X. — DOI:10.3389/fcell.2021.634536
  7. ↑ Чиркова Е. Ю., Иванова Д. Д., Литвинов С. С. Использование метода флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) для обнаружения генетических изменений у мужчин с нарушением сперматогенеза // Андрология и генитальная хирургия. — 2011. — Vol. 12. — № 2. — С. 125—126.
  8. ↑ Shinnosuke Kuroda, Kimitsugu Usui, Hiroyuki Sanjo, Teppei Takeshima, Takashi Kawahara, Hiroji Uemura, Yasushi Yumura Genetic disorders and male infertility // Reproductive Medicine and Biology. — 2020-06-27. — В. 4. — Vol. 19. — С. 314–322. — ISSN 1445-5781. — DOI:10.1002/rmb2.12336
Рувики

Одним из источников, использованных при создании данной статьи, является статья из википроекта «Рувики» («ruwiki.ru») под названием «Генетические нарушения сперматогенеза», расположенная по адресу:

—«https://ru.ruwiki.ru/wiki/Генетические_нарушения_сперматогенеза»

Материал указанной статьи полностью или частично использован в Циклопедии по лицензии CC-BY-SA 4.0 и более поздних версий.

Всем участникам Рувики предлагается прочитать материал «Почему Циклопедия?».

Источник — http://cyclowiki.org/w/index.php?title=Генетические_нарушения_сперматогенеза&oldid=2274662