Дефицит протеина C
Дефицит протеина С – наследственное или приобретенное состояние, характеризующееся недостатком или нарушением функции протеина С – ключевого антикоагулянтного белка.
Приводит к повышенному риску тромбозов.
История[править]
Протеин C был выделен из плазмы крупного рогатого скота Йоханом Стенфло в 1976 году. Однако функция протеина C в физиологической регуляции свертывания крови была определена лишь несколько лет спустя. Низкие уровни протеина C в плазме впервые были связаны с венозным тромбозом в исследовании Гриффина и соавторов в 1982 году. Неонатальное проявление гомозиготного дефицита протеина C в виде диссеминированного внутрисосудистого свертывания и молниеносной пурпуры в первые часы после рождения было описано несколькими группами исследователей в 1984 году. У этих младенцев и других, выявленных позже, был обнаружен критический дефект регуляции свертывания крови, связанный с неопределяемым уровнем протеина C[1].
Классификация[править]
Дефицит протеина С (ДПС) классифицируется согласно этиологии на два типа:
- врожденный — связан с мутацией в гене PROC, который вызывает снижение концентрации (1 тип) или нарушение функции (тип 2) протеина С;
- приобретенный — снижение концентрации или нарушение функции протеина С, не связанное с генетическими мутациями[2][3].
Этиология[править]
Врождённый ДПС возникает из-за мутаций в гене PROC. Описано более 160 мутаций PROC, которые могут приводить ДПС. Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу. Мутации в одной копии гена у гетерозиготных носителей вызывают лёгкую форму дефицита, тогда как у лиц с гомозиготными мутациями наблюдается тяжёлая форма болезни[3].
К факторам, вызывающим приобретенный ДПС относятся:
- острый тромбоз;
- терапия варфарином;
- заболевания печени (например, фиброз печени при хроническом гепатите C);
- дефицит витамина K;
- сепсис;
- синдром диссеминированного внутрисосудистого свёртывания (ДВС — синдром);
- уремия (у пациентов может быть нормальный уровень протеина C, но снижена его антикоагулянтная активность)
Также описаны случаи приобретённого ДПС, связанные с:
- аутоантителами к протеину C;
- трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток.
Тяжёлая форма приобретённого дефицита протеина C может наблюдаться у пациентов с менингококцемией и другими причинами тяжёлого сепсиса[4].
Патогенез[править]
Протеин C — это 62-кДа витамин K-зависимый гликопротеин, синтезируемый в печени. Он циркулирует в крови в виде неактивного зимогена в концентрации 4 мкг/мл. Его активация в сериновую протеазу, активированный протеин C, катализируется тромбином при связывании с эндотелиальным протеогликаном тромбомодулином.
Активированный протеин С проявляет свою антикоагулянтную активность главным образом за счёт инактивации факторов свертывания Va и VIIIa, необходимых для активации фактора X и генерации тромбина. Каталитическая активность активированного протеина С значительно усиливается витамин K-зависимым кофактором — белком S.
Помимо роли в системе свертывания, активированный протеин С выполняет противовоспалительные и цитопротекторные функции, опосредованные через эндотелиальный рецептор протеина C и рецептор, активируемый протеазой–1.
Дефицит протеина С нарушает тонкий баланс между прокоагулянтными и антикоагулянтными белками, создавая протромботическую среду. Роль протромбина С и других антикоагулянтных белков в этом балансе особенно важна в условиях медленного венозного кровотока, где прокоагулянтные белки и фосфолипиды тромбоцитов длительно контактируют с сосудистой стенкой. Это отчасти объясняет, почему дефицит белка C ассоциирован преимущественно с венозным тромбозом[4].
Диагностика[править]
Клиническая карта[править]
Тяжёлый врождённый ДПС обычно проявляется молниеносной пурпурой и ДВС-синдромом в течение 72 часов после рождения, хотя в некоторых случаях болезнь манифестирует в более позднем возрасте. У многих новорождённых наблюдается тромбоз сосудов сетчатки и головного мозга, вероятно развивающийся ещё во внутриутробном периоде. Среди выживших детей часто встречается слепота[5].
Тромбоз церебральных сосудов приводит к ишемическому инсульту, нередко осложняющемуся вторичными кровоизлияниями и гидроцефалией, что вызывает долгосрочные неврологические последствия. Тромбоз крупных сосудов других локализаций (например, почечных вен) встречается реже. Ишемический инсульту и тромбоз почечных вен могут быть первыми проявлениями заболевания[5].
Пациенты с умеренно выраженным ДПС могут не проявлять симптомов до подросткового возраста и часто испытывают рецидивирующие венозные тромбоэмболические события, включая тромбоз глубоких вен, тромбоэмболию легочной артерии, паренхиматозные тромбозы и склонность к ДВС-синдрому[5].
Лица с гетерозиготным ДПС и легким снижением активности протеина C могут демонстрировать различную степень выраженности симптомов — от бессимптомного течения до рецидивирующих тромбозов, приводящих к посттромботическому синдрому. Вариабельность риска тромботических событий у носителей мутаций PROC может быть обусловлена неполной пенетрантностью гена, влиянием окружающей среды или другими генетическими факторами[3].
Лабораторная диагностика[править]
В лабораторной диагностике ДПС применяют два основных теста: определение антигена и определение активности протеина С (коагуляционный или хромогенный методы).
Анализ с определение активности протеина С может быть:
- коагуляционным – основан на удлинении времени свертывания после активации протеина С.
- хромогенным – измеряет способность активированного протеина С расщеплять синтетический хромогенный субстрат с высвобождением хромогена.
Определение антигена протеина С
Антигенные тесты измеряют количество ПС, но не оценивают его функцию, поэтому не выявляют дефицит 2 типа и не рекомендуются для скрининга.
Методы определения:
- иммуноферментный анализ;
- радиоиммунный анализ;
- электроиммуноанализ[6].
Дифференциальная диагностика[править]
Дифференциальная диагностика при подозрении на дефицит протеина С проводится со следующими состояниями:
1. Врождённые формы тромбофилии:
- дефицит протеина S;
- дефицит антитромбина III;
- мутация фактора свертываемости V ;
- мутация гена протромбина G20210A (повышенный уровень протромбина);
- другие редкие генетические тромбофилии (например, дисфибриногенемия).
2. Приобретённые состояния, сопровождающиеся коагулопатией:
- терапия варфарином (снижает уровень витами K-зависимых факторов, включая протеин С);
- дефицит витамина K (нарушает синтез протеина С в печени);
- тяжёлая печёночная недостаточность (снижение синтеза протеина С);
- синдром диссеменированного внутрисосудистого свертывания;
- острые инфекции;
- неонатальная тромбофилия;
- антифосфолипидный синдром[3][6].
Осложнения[править]
У пациентов, которым производится гемотрансфузия свежезамороженной плазмы, имеется риск заражения вирусными инфекциями. Кроме того, теоретически возможно появление аутоантител и аллергических реакций на компоненты свежезамороженной плазмы, однако, реальные клинические случаи пока не описаны. Также, ввиду гиперкоагуляции у пациентов могут наблюдаться тромботические явления, и , как следствие нарушения кровоснабжения тканей, инфекционные осложнения[1]
Лечение[править]
Лечение тяжелого ДПС основано на заместительной терапии протеином С и применении пероральных антикоагулянтов для лечения и профилактики тромбозов. Экзогенный протеин С может вводиться в виде свежезамороженной плазмы или, что предпочтительнее, в виде очищенного концентрата протеина С. Единственным потенциально излечивающим методом для ДПС является трансплантация печени, однако в литературе описано лишь несколько случаев успешного длительного лечения ДРС у гомозиготного по гену PROC с помощью трансплантации печени[6].
Для пациентов с гетерозиготным ДПС антикоагулянтная терапия определяется наличием и количеством тромботических событий (первый эпизод или рецидивы). Бессимптомные гетерозиготы не нуждаются в длительной антикоагуляции или заместительной терапии протеином С[6].
Прогноз[править]
Данные о долгосрочном прогнозе пациентов с тяжелым ДПС ограничены. При адекватной, тщательно контролируемой антикоагулянтной терапии и заместительном введении протеина С риск тромботических осложнений может быть значительно снижен. Однако длительная антикоагулянтная терапия сопряжена с риском кровотечений. В отличие от тяжелого гомозиготного дефицита протеина С
, отдаленные последствия гетерозиготного дефицита варьируют в зависимости от частоты и количества эпизодов венозных тромбоэмболий, а также наличия сопутствующих факторов риска тромбозов[6].
Примечания[править]
- ↑ 1,0 1,1 N. A. Goldenberg, M. J. Manco-Johnson Protein C deficiency // Haemophilia. — 2008-10-30. — В. 6. — Vol. 14. — С. 1214–1221. — ISSN 1351-8216. — DOI:10.1111/j.1365-2516.2008.01838.x
- ↑ Терехова Светлана Николаевна, Костерина Анна Валентиновна, Чувиков Валерий Евгеньевич, Фахрутдинов Ильдар Азатович Оценка необходимости определения протеина с при назначении терапии непрямыми антикоагулянтами // Общественное здоровье и здравоохранение. — 2013. — № 2.
- ↑ 3,0 3,1 3,2 3,3 Gupta, A., & Patibandla, S. (2023). Protein C Deficiency. In StatPearls. StatPearls Publishing.
- ↑ 4,0 4,1 Shamudheen Rafiyath Protein C Deficiency англ.. Medscape (26/04/2023).
- ↑ 5,0 5,1 5,2 Adrian Minford, Leonardo R. Brandão, Maha Othman et all. Diagnosis and management of severe congenital protein C deficiency (SCPCD): Communication from the SSC of the ISTH // Journal of Thrombosis and Haemostasis. — 2022-07. — В. 7. — Vol. 20. — С. 1735–1743. — ISSN 1538-7836. — DOI:10.1111/jth.15732
- ↑ 6,0 6,1 6,2 6,3 6,4 Peyman Dinarvand, Karen A Moser Protein C Deficiency // Archives of Pathology & Laboratory Medicine. — 2019-02-01. — В. 10. — Vol. 143. — С. 1281–1285. — ISSN 0003-9985. — DOI:10.5858/arpa.2017-0403-rs
Литература[править]
- Ващенко Владимир Иванович, Ващенко Татьяна Николаевна Биология и физиология протеина C. современные представления о механизмах лечебного действия активированного протеина с // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. — 2009. — № 3.
- Спичак Ирина Ильинична, Волкова Каринэ Беняминовна, Башарова Елена Валерьевна О современных методах диагностики и способах коррекции состояний, связанных с дефицитом естественных антикоагулянтов (обзор литературы с собственным клиническим наблюдением) // Педиатрический вестник Южного Урала. — 2022. — № 1.
Шаблон:Кровотечения и нарушения свёртываемости крови
 | Одним из источников, использованных при создании данной статьи, является статья из википроекта «Рувики» («ruwiki.ru») под названием «Дефицит протеина C», расположенная по адресу:
Материал указанной статьи полностью или частично использован в Циклопедии по лицензии CC-BY-SA 4.0 и более поздних версий. Всем участникам Рувики предлагается прочитать материал «Почему Циклопедия?». |
|---|