Дефицит 3-метилкротонил-КоА-карбоксилазы

Дефицит 3-метилкротонил-КоА-карбоксилазы

Болезнь человека

OMIM

210200

DiseasesDB

32207

MeSH

C535308

Дефици́т 3-метилкротони́л-КоА-карбоксила́зы (ДМКК; изолиро́ванная недоста́точность 3-метилкротони́л-КоА карбоксила́зы, 3-метилкротонилглицинури́я) представляет собой редкое наследственное нарушение обмена лейцина. Это заболевание отличается широким спектром клинических проявлений - от тяжёлых метаболических кризов в младенческом возрасте до полностью бессимптомных форм у взрослых. Манифестация может произойти в любом возрасте, начиная с раннего детства. При бессимптомном течении специальное лечение не требуется. Прогноз в целом благоприятный, но зависит от тяжести симптомов, наличия осложнений и своевременности постановки диагноза. Заболевание обусловлено мутациями в генах MCCC1 (первый тип) и MCCC2 (второй тип), кодирующих соответствующие ферменты.

История

ДМКК 1-го типа впервые описан в 1970 году норвежским врачом Л. Элджарном, который наблюдал пациента с мышечной слабостью, атрофией мышц и повышенным выделением бета-метилкротонилглицина с мочой. Несмотря на применение низколейциновой диеты, уменьшавшей экскрецию патологических метаболитов, заболевание продолжало прогрессировать. Второй тип дефицита этого фермента был открыт в 1982 году голландским исследователем Ф.А. Бимером при обследовании вьетнамских детей, у которых симптомы появились в раннем детстве после переезда в Нидерланды и перехода на высокобелковую диету. У этих пациентов отмечалось повышенное выделение 3-метилкротонилглицина и 3-гидроксиизовалериановой кислоты, но не было задержки неврологического развития. Генетическая основа заболевания была установлена в 1990-х годах: ген MCCC2 картировали в 1996 году, а ген MCCC1 - в 1999 году.

Классификация

По этиологии развития ДМКК выделяют:

• ДМКК 1 типа, вызванную мутациями в гене MCCC1;
• ДМКК 2 типа, вызванную мутациями в гене MCCC2.

Различий в фенотипе между ДМКК 1 и 2 типа не установлено.

Этиология

ДМКК представляет собой наследственное аутосомно-рецессивное заболевание, связанное с нарушением обмена лейцина. Патология развивается при наличии гомозиготных или компаунд-гетерозиготных мутаций в генах MCCC1 (кодирующем α-субъединицу) или MCCC2 (кодирующем β-субъединицу), которые отвечают за синтез митохондриального фермента 3-метилкротонил-КоА-карбоксилазы.

Патогенез

Фермент 3-метилкротонил-КоА-карбоксилаза относится к семейству биотин-зависимых карбоксилаз и представляет собой крупный белковый комплекс массой 845 кДа, состоящий из 12 субъединиц (α6β6). Альфа-субъединица, кодируемая геном MCCC1 (расположен на 3q25-q27), содержит биотин-связывающий домен и участки для взаимодействия с бикарбонатом и АТФ. Бета-субъединица, кодируемая геном MCCC2 (локализован на 5q12-q13), отвечает за связывание субстрата 3-метилкротонил-КоА и осуществляет реакцию карбоксилирования. Дефицит фермента развивается вследствие патогенных мутаций в этих генах. Эти гены кодируют субъединицы ключевого митохондриального фермента, который катализирует превращение 3-метилкротонил-КоА в 3-метилглутаконил-КоА - критическую стадию катаболизма лейцина. Нарушение этой реакции приводит к накоплению токсичных промежуточных метаболитов и дефициту продуктов нормального метаболического пути.

Биохимический блок в метаболизме лейцина вызывает каскад патологических изменений: нарушение энергетического обмена, повреждение митохондриальных функций и развитие метаболических кризов. Клинически это проявляется неврологической симптоматикой, эпизодами декомпенсации и полиорганными нарушениями, тяжесть которых зависит от степени сохранения остаточной активности фермента.

Эпидемиология

ДМКК относится к числу наиболее распространённых органических ацидурий, выявляемых при проведении неонатального скрининга в странах Европы, Северной Америки и Австралии. Эпидемиологические данные демонстрируют значительные межпопуляционные различия - распространённость заболевания колеблется от 1 случая на 2 615 новорождённых в Германии до 1 случая на 68 333 новорождённых в Китае. Для Российской Федерации точные показатели распространённости данного заболевания в настоящее время не установлены.

Диагностика

Клиническая картина

Для пациентов с ДМКК характерен широкий спектр клинических проявлений, при этом большинство случаев протекает бессимптомно. Современные программы неонатального скрининга выявляют множество детей с биохимическими признаками нарушения, но без клинических симптомов, что свидетельствует о низкой пенетрантности заболевания. В редких случаях, обычно в возрасте от 2 месяцев до 3 лет, на фоне провоцирующих факторов (инфекции, голодание, высокобелковая диета) может развиться острый метаболический криз по типу синдрома Рея. Такие состояния проявляются комплексом тяжёлых симптомов: отказом от еды, неукротимой рвотой, нарушениями сознания (от возбуждения до летаргии), мышечной гипотонией, судорожными приступами, дыхательными нарушениями (апноэ), опистотонусом, на фоне метаболического ацидоза, гипогликемии и иногда гипераммониемии. В межприступный период пациенты обычно не проявляют клинических симптомов.

У части пациентов в подростковом и взрослом возрасте отмечаются неспецифические жалобы на слабость и повышенную утомляемость, однако их связь с основным заболеванием требует дополнительного подтверждения. В исключительно редких случаях ДМКК может проявляться тяжёлым фенотипом, аналогичным классическим органическим ацидуриям, с развитием жизнеугрожающих осложнений: острых нарушений мозгового кровообращения, кардиомиопатии, печёночной недостаточности, алопеции и задержки психомоторного развития. Описаны единичные случаи летальных исходов вследствие тяжёлой энцефалопатии, остановки сердца или некупируемого метаболического криза. При этом ни биохимические показатели, ни генетические особенности не позволяют достоверно прогнозировать тяжесть течения заболевания у конкретного пациента.

Инструментальная диагностика

При компьютерной и магнитно-резонансной томографии головного мозга обнаруживаются характерные структурные изменения головного мозга: диффузная атрофию коркового и подкоркового вещества, истончение мозолистого тела, наличие кальцификатов в таламической области и признаки замедленной миелинизации. В ряде случаев наблюдаются выраженные изменения белого вещества, по характеру поражения сходные с картиной лейкодистрофии, что свидетельствует о тяжёлом поражении церебральных структур при манифестных формах заболевания.

Лабораторная диагностика

Биохимический анализ крови: отмечается повышенная концентрация 3-гидроксиизовалерилкарнитина,, а в некоторых случаях - повышенный уровень 3-метилкротонилкарнитина, что в совокупности представляет собой типичный биохимический профиль данного заболевания.

Биохимический анализ мочи: характерно значительное повышение концентрации специфических метаболитов - 3-метилкротонилглицина и 3-гидроксиизовалериановой кислоты.

Молекулярно-генетический анализ: характерно выявление мутаций в генах MCCC1 (первый тип дефицита) и MCCC2 (второй тип дефицита) методом секвенирования.

Дифференциальная диагностика

Дифференциальная диагностика ДМКК проводится со следующими заболеваниями:

• дефицит биотинидазы;  
• метилмалоновая ацидурия;  
• пропионовая ацидурия;  
• болезнь кленового сиропа;  
• дефицит голокарбоксилаз синтетазы;  
• дефицит 3-гидрокси-3-метилглутарил-коа-лиазы;  
• дефицит β-кетотиолазы;  
• первичные митохондриальные нарушения (например, синдром Ли);  
• болезнь Баттена;  
• болезнь Краббе.

Лечение

Основной целью терапии при ДМКК является профилактика метаболических кризов и минимизация токсического воздействия на центральную нервную систему и внутренние органы, при этом обеспечивая нормальные показатели роста и нутритивного статуса пациента. Ключевым компонентом лечения выступает специализированная диетотерапия, которая предполагает использование низкобелкового рациона с контролируемым содержанием лейцина в сочетании с повышенным потреблением углеводов для предотвращения гипогликемических состояний. Особое внимание уделяется недопущению провоцирующих факторов, в частности длительных периодов голодания.

Важным элементом терапии является коррекция вторичного дефицита карнитина, для чего применяется его лекарственная форма. Дозировка подбирается индивидуально на основании регулярного мониторинга концентрации свободного карнитина в крови.

Прогноз

Прогноз для пациентов в большинстве случаев носит благоприятный характер, однако зависит от выраженности клинических симптомов, сопутствующих осложнений и своевременной диагностики.

Диспансерное наблюдение

Пациентам с ДМКК показано наблюдение у невролога и кардиолога.

Профилактика

С целью профилактики пациенту с ДМКК рекомендована консультация врача-генетика с подтверждённым лабораторными методами диагнозом ДМКК или его официальным представителям с целью проведения медико-генетического консультирования.

Пациентам с ДМКК следует проводить профилактическую вакцинацию в соответствии с национальным календарём профилактических прививок, включая вакцинацию против гриппа и ротавирусной инфекции.

Литература

• Кузьмичёва Н. А. Наследственные нарушения ферментов цикла биотина // Альманах клинической медицины. — 2001. — № 4.

Одним из источников, использованных при создании данной статьи, является статья из википроекта «Рувики» («ruwiki.ru») под названием «Дефицит 3-метилкротонил-КоА-карбоксилазы», расположенная по адресу: — «https://ru.ruwiki.ru/wiki/Дефицит_3-метилкротонил-КоА-карбоксилазы» Материал указанной статьи полностью или частично использован в Циклопедии по лицензии CC-BY-SA 4.0 и более поздних версий. Всем участникам Рувики предлагается прочитать материал «Почему Циклопедия?».