Синдром Ван дер Вуда

Синдром Ван дер Вуда

Болезнь человека

Синдром Ван дер Вуда — редкое генетическое заболевание, основным признаком которого являются характерные ямочки на нижней губе.

Часто этот синдром сопровождается расщелиной верхней губы и/или нёба, а также отсутствием некоторых зубов, включая вторые премоляры и резцы. Развитие заболевания связано с мутациями в генах IRF6 и GRHL3, которые играют важную роль в формировании эпидермальных тканей и перидермы полости рта. Эти гены участвуют в регуляции процессов, обеспечивающих нормальное развитие структур лица и зубов во время эмбриогенеза.

История

Впервые симптомы этого заболевания были описаны в 1954 году американским врачом Анной Ван дер Вуд. В своих исследованиях она выявила взаимосвязь между врождёнными ямками на нижней губе и расщелиной верхней губы или нёба. Ван дер Вуд выдвинула гипотезу, что эти признаки обусловлены мутацией в определённом гене, которая может проявляться по-разному даже среди членов одной семьи — от полного отсутствия симптомов до их ярко выраженного проявления. Позднее, в 2002 году, учёные установили, что развитие синдрома связано с мутациями в гене IRF6. Дальнейшие исследования в 2014 году позволили обнаружить ещё один ген — GRHL3, также играющий роль в возникновении этого заболевания.

Этиология и патогенез

Мутации гена IRF6, наследуются по аутосомно-доминантному типу. Функция нормального продукта гена IRF6 до конца не изучена, однако известно, что этот белок относится к семейству интерферон-регулирующих факторов — транскрипционных факторов, содержащих консервативный ДНК-связывающий домен (аминокислоты 13-113) и менее консервативный белок-связывающий домен (аминокислоты 226—394).

При синдроме Ван дер Вуда патогенные варианты IRF6 приводят к гаплонедостаточности — состоянию, когда одной нормальной копии гена недостаточно для обеспечения нормальной функции. Миссенс-мутации, вызывающие этот синдром, локализуются в областях, кодирующих ДНК-связывающий домен (экзоны 3 и 4) и белок-связывающий домен (экзоны 7, 8 и 9), что, вероятнее всего, приводит к потере функции белка.

Ген GRHL3 относится к семейству из трёх генов человека, кодирующих ортологи дрозофильного гена grainy head — фактора транскрипции, критически важного для формирования и восстановления эпидермального барьера. Исследования показали, что гены GRHL1 и GRHL3 необходимы для образования перидермы — временного слоя эпителиальных клеток на поверхности развивающегося эмбриона.

Оба этих гена обуславливают дифференцировку перидермы и развитие эпителиальных тканей. Повышенная экспрессия GRHL3 частично компенсирует нарушения развития перидермы у эмбрионов с мутацией IRF6. Эти данные свидетельствуют, что GRHL3 функционирует в одном сигнальном пути с IRF6, играя ключевую роль в эпителиальном морфогенезе.

Эпидемиология

Распространённость синдрома Ван дер Вуд (СВДВ) в мире оценивается в 1 случай на 100 000—200 000 человек. Заболевание диагностируется у 1-2 % новорождённых с расщеплением нёба или верхней губы. Распространённость болезни в России соответствует общемировым показателям.

Диагностика

Клиническая картина

Ямки нижней губы представляют собой основной диагностический признак СДВД, проявляясь в различных формах и локализациях. Классическим вариантом являются симметрично расположенные парамедианные ямки по обе стороны от средней линии нижней губы, что наблюдается в большинстве случаев. Однако встречаются и атипичные проявления, включая одностороннее расположение, медиальную локализацию или асимметричное двустороннее расположение, которые рассматриваются как неполная экспрессия признака. По форме ямки чаще всего бывают округлыми или овальными, хотя иногда могут представлять собой поперечные щелевидные углубления или борозды. К микроформам относятся поперечные слизистые гребни, конические сосочкообразные возвышения и поверхностные отверстия без выраженной глубины.

Помимо основных симптомов, СДВД может сопровождаться рядом дополнительных особенностей, которые встречаются с разной частотой. К ним относятся: гиподонтия (недоразвитие зубов), гипоплазия тканей, анкилоглоссия (короткая уздечка языка), высокое арковидное нёбо, аномалии конечностей, врождённые пороки сердца и другие. Стоматологические аномалии при этом синдроме встречаются относительно редко, однако гиподонтия считается одним из ключевых сопутствующих признаков. Она наблюдается в 10-20 % случаев и иногда может быть единственным проявлением генетической мутации. Наиболее часто отсутствуют боковые резцы и вторые моляр. Среди других сопутствующих особенностей отмечаются:

• неправильный прикус;
• расщеплённый язычок нёба;
• сигнатия.

В некоторых случаях наблюдаются фиброзные тяжи, соединяющие альвеолярные отростки верхней и нижней челюсти в области верхнечелюстного бугра и ветви нижней челюсти.

Лабораторная диагностика

Молекулярно-генетический метод: выявление мутаций в генах IRF6 и GRHL3 методом прямого секвенирования.

Дифференциальная диагностика

Дифференциальная диагностика проводится со следующими состояниями:

• синдром подколенного птеригиума;
• орофациодигитальный синдром 1 типа.

Лечение

Основным методом лечения является хирургический. Основным показанием к удалению врождённых ямок нижней губы является коррекция косметического дефекта, хотя многие пациенты не нуждаются в хирургическом вмешательстве и не обращаются с таким запросом. Однако существует небольшая группа пациентов, у которых повторяющиеся воспалительные процессы служат обоснованием для иссечения синусных ходов.

Прогноз

Прогноз при СДВД благоприятный. Ранняя логопедическая коррекция, ортодонтическое и хирургическое лечение, направленные на правильное формирование речи, способствуют повышению качества жизни пациентов.

В литературе описан единичный случай развития карциномы в области нижней губы, который мог быть связан с хроническим воспалительным процессом в этой зоне.

Диспансерное наблюдение

Наблюдение за пациентами с симптомами на фоне расщелины губы или нёба включает:

• еженедельную оценку питания и прибавки веса в первый месяц жизни;
• осмотр ЛОР-врача в первые 6 месяцев жизни с последующим регулярным наблюдением до подросткового возраста;
• аудиологическое обследование при первом посещении врача, далее — по показаниям (при частых отитах или снижении слуха);
• логопедическую оценку:
  • в 6 месяцев;
  • дважды в первые 2 года жизни;
  • ежегодно до 6 лет;
  • ежегодно до завершения инволюции аденоидов;
  • раз в 2 года до завершения зубного и скелетного роста
• Стоматологический осмотр:
  • в течение 6 месяцев после прорезывания первого зуба (но не позднее 12 месяцев);
  • пожизненно — регулярные профилактические осмотры.

Профилактика

Не разработана.

Литература

• Богородицкая Алла Владимировна, Сарафанова М. Е., Радциг Е. Ю., Притыко А. Г. Тактика ведения детей с врождённой расщелиной верхней губы и нёба: междисциплинарная проблема // Педиатрия. Журнал им. Г. Н. Сперанского. — 2015. — № 3.
• Марданов Аяз Эльханович, Смирнов Иван Евгеньевич, Мамедов Адиль Аскерович Врождённая расщелина верхней губы и неба у детей: патогенетическое значение матриксных металлопротеиназ // Российский педиатрический журнал. — 2016. — № 2.

Одним из источников, использованных при создании данной статьи, является статья из википроекта «Рувики» («ruwiki.ru») под названием «Синдром Ван дер Вуда», расположенная по адресу: — «https://ru.ruwiki.ru/wiki/Синдром_Ван_дер_Вуда» Материал указанной статьи полностью или частично использован в Циклопедии по лицензии CC-BY-SA 4.0 и более поздних версий. Всем участникам Рувики предлагается прочитать материал «Почему Циклопедия?».