AL-амилоидоз

AL-амилоидоз

Болезнь человека

AL-амилоидо́з (перви́чный амилоидо́з, амилоидо́з лёгких цепе́й) — это наиболее распространённая и тяжёлая форма амилоидоза. Данное заболевание характеризуется тем, что в роли белка-предшественника, из которого формируются патологические амилоидные фибриллы, выступают моноклональные лёгкие цепи иммуноглобулинов, продуцируемые аномальными плазматическими клетками. Как правило, этот процесс носит системный характер, с поражением множества органов и тканей организма. Значительно реже наблюдается локализованная форма заболевания, при которой отложение амилоида ограничивается одним органом, что связано с наличием в нём локального клона плазматических клеток, секретирующих лёгкие цепи иммуноглобулинов. Выживаемость при данном заболевании напрямую зависит от достижения ответа на проводимую терапию, количества поражённых органов и тяжести их повреждения, а также от наличия и степени поражения сердца амилоидными отложениями.

История

История изучения амилоидоза берёт начало в XVII веке, когда был описан случай резкого увеличения селезёнки у женщины. В работах XIX века появился термин «сальная печень», которым обозначали орган с массивными отложениями неизвестного вещества. С этого времени началось целенаправленное исследование амилоидных депозитов, поражающих паренхиматозные органы — печень, селезёнку, почки и другие. Впоследствии данная группа заболеваний получила название «амилоидоз».

История изучения AL-амилоидоза тесно связана с исследованием множественной миеломы. Первые документированные случаи относятся к XIX веку. В 1844 году был описан случай 39-летней женщины с усталостью, костной болью и множественными переломами, у которой на аутопсии обнаружили замещение костного мозга аномальными клетками. Важный вклад внёс в изучение AL-амилоидоза внёс Вебер, который в 1867 году при аутопсии выявил нетравматические переломы грудины с замещением костного мозга клеточным инфильтратом, а также обнаружил амилоидные отложения в почках и селезёнке при гипертрофии сердца. Это первое описание амилоидоза, ассоциированного с миеломой. В 1931 году Магнус-Леви выдвинул гипотезу, что белок Бенс-Джонса может быть «материнской субстанцией» амилоидоза. К 1946 году Хербут и Эрф доказали, что амилоид образуется внутри плазматических клеток, что позволило к середине XX века установить, что одна из форм амилоидоза является следствием клонового плазмоклеточного заболевания. Эксперименты Гленнера in vitro окончательно продемонстрировали, что моноклональные лёгкие цепи иммуноглобулинов способны самостоятельно формировать амилоидные фибриллы.

Классификация

По распространённости процесса выделяют:

• системный AL-амилоидоз, при котором происходит поражение различных органов и систем;
• локализованный AL-амилоидоз, при котором поражается один орган.

Этиология

AL-амилоидоз развивается в результате внеклеточного отложения фибрилл, образованных из моноклональных лёгких цепей иммуноглобулинов, которые продуцируются клоном плазматических клеток. Ключевым событием в патогенезе является изменение вторичной или третичной структуры аномальных свободных лёгких цепей, что приводит к их неправильному сворачиванию, агрегации и последующему отложению в тканях в форме нерастворимых фибриллярных депозитов. Повреждение органа и нарушение его функции обусловлено как прямым токсическим эффектом лёгких цепей иммуноглобулинов (особенно выраженным в отношении миокарда), так и механическим воздействием самих амилоидных отложений.

Патогенез

Основу развития AL-амилоидоза составляет мутация клона плазматических клеток, продуцирующих моноклональные лёгкие цепи иммуноглобулинов. Эти аномальные белки подвергаются агрегации и формируют локальные или системные амилоидные отложения. При системной форме заболевания клон плазматических клеток локализуется в костном мозге, отличается малыми размерами и низкой пролиферативной активностью. Клональные элементы включают зрелые плазматические клетки костного мозга, зрелые В-лимфоциты и циркулирующие плазматические клетки периферической крови. Дополнительным источником патологических лёгких цепей могут служить клональные клетки в селезёнке.

Широкий спектр клинических проявлений AL-амилоидоза обусловлен отложением амилоидных депозитов в различных органах. Традиционно считалось, что дисфункция органов вызвана исключительно механическим воздействием депозитов, что наглядно демонстрирует пример утолщения стенок сердца при поражении сердца. Однако современные исследования свидетельствуют о более сложном патогенезе. Экспериментальные исследования подтвердили, что амилоидогенные лёгкие цепи, выделенные у пациентов с амилоидной кардиомиопатией, способны непосредственно вызывать оксидативный стресс, клеточную дисфункцию и апоптоз в изолированных кардиомиоцитах. Этот патогенный эффект реализуется через активацию р38 митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK), что указывает на важность как механического, так и токсического компонента в развитии органной недостаточности при этом заболевании.

При микроскопическом исследовании в печени обнаруживаются тотальные отложения амилоидных масс. Среди амилоидных депозитов визуализировались отдельные сохранные печёночные балки. В селезёнке амилоидные отложения могут определяться как в лимфоидных фолликулах, так и в красной пульпе. В почках также определяются амилоидные депозиты в строме, сосудистых стенках и клубочках. Небольшие участки амилоидных отложений обнаруживаются периваскулярно в надпочечниках и поджелудочной железе. В гипертрофированном миокарде могут отмечаться жировой дистрофии кардиомиоцитов и диффузный мелкоочаговый кардиосклероз.

Эпидемиология

AL-амилоидоз остаётся наиболее распространённым типом системного амилоидоза в западных странах. Заболеваемость составляет приблизительно 9 случаев на 1 миллион человек в год. Среди пациентов наблюдается преобладание мужчин. Средний возраст установления диагноза составляет 65 лет, при этом менее 10 % больных относятся к возрастной группе моложе 50 лет.

Диагностика

Клиническая картина

Клинические проявления AL-амилоидоза отличаются значительным разнообразием:

• заболевание манифестирует неспецифическими симптомами, включающими повышенную утомляемость, одышку при физической нагрузке, периферические отеки, парестезии, потерю массы тела, нарушение вкусовых ощущений и сухость во рту. Характерно частое поражение сердца и почек с развитием резистентной к стандартной терапии сердечной или почечной недостаточности;
• неврологические нарушения представлены периферической симметричной болевой полинейропатией с онемением конечностей и нарушением равновесия, а также автономной нейропатией, проявляющейся ортостатической гипотензией, эректильной дисфункцией и задержкой мочеиспускания;
• симптомы поражения опорно-двигательного аппарата включают мышечную слабость, миалгии, псевдогипертрофию и атрофию мышц, полиартропатию, а также специфические ортопедические проявления — синдром карпального канала, спонтанный разрыв сухожилия бицепса и стеноз позвоночного канала;
• дерматологическая патология характеризуется очаговой алопецией и геморрагической пурпурой;
• поражение желудочно-кишечного тракта проявляется анорексией и прогрессирующим снижение массы тела. Моторные нарушения охватывают весь спектр — от минимально выраженных симптомов (тошнота, рвота, дисфагия, вздутие живота) до тяжёлых расстройств в виде гастропареза, хронических запоров и синдрома хронической кишечной псевдообструкции. Синдром мальабсорбции развивается вследствие инфильтрации слизистой кишечника и паренхимы поджелудочной железы, приводя к внешнесекреторной панкреатической недостаточности, диарее, стеаторее, избыточному бактериальному росту и анорексии. Часто он сочетается с протеин-теряющей энтеропатией, проявляющейся гипопротеинемическими отёками и асцитом. Поражение толстой кишки может клинически напоминать воспалительные заболевания кишечника;
• поражение лёгких характеризуется преимущественно интерстициальной амилоидной инфильтрацией, клинические проявления которой зависят от распространённости и локализации отложений. Быстро прогрессирующая дыхательная недостаточность может развиваться при вовлечении в процесс бронхиол и альвеол;
• инфильтрация экзокринных желёз при AL-амилоидозе может приводить к развитию сухости кожи, а также к тиреоидной или надпочечниковой недостаточности;
• патогномоничные, но поздние признаки включают макроглоссию, периорбитальную пурпуру («глаза енота») и симптом «плеч солдата» (амилоидные отложения в области плечевых суставов). Эти специфические проявления развиваются лишь у 15-20 % пациентов на поздних стадиях заболевания.

У части пациентов AL-амилоидоз протекает в виде локализованного процесса. Наиболее частыми органами-мишенями при локализованном AL-амилоидозе являются мочевой пузырь и мочевыводящие пути, трахеобронхиальное дерево, лёгочная ткань, гортань, глазное яблоко и кожные покровы. Для этой формы заболевания характерно ограниченное распространение патологического процесса без системного вовлечения органов. Клиническая картина в таком случае будет зависеть вовлечённого органа и степени его поражения.

Инструментальная диагностика

Диагноз AL-амилоидоза подтверждается путём гистологического исследования биоптата: на начальном этапе диагностического поиска выполняется неинвазивная биопсия подкожной жировой клетчатки передней брюшной стенки или слюнных желёз. При отрицательных результатах этих исследований рассматривается вопрос о проведении биопсии поражённого органа. К возможным органам мишеням почки, печень, органы желудочно-кишечного тракта, а также эндо- и миокард. При гистологическом исследовании выявляются внеклеточные отложения, окрашивающиеся Конго красным и демонстрирующие характерное яблочно-зелёное свечение при поляризационной микроскопии.

Электрокардиография: характерно снижение вольтажа комплекса QRS в периферических отведениях и патологические зубцы Q.

Эхокардиографические изменения характеризуются специфическим «блестящим» или «зернистым» видом межжелудочковой перегородки при сохранении концентрической гипертрофии миокарда с преимущественным поражением левого желудочка. Дополнительными прогностическими маркерами служат показатели фракции выброса левого желудочка и степень дилатации левого предсердия, которые также имеют важное значение для оценки тяжести поражения и прогноза заболевания.

Дифференциальная диагностика

Дифференциальная диагностика AL-амилоидоза проводится с другими типами системного амилоидоза, включая AA-амилоидоз, развивающийся на фоне хронических воспалительных заболеваний; амилоидоз, ассоциированный с диализом; а также с наследственными формами амилоидоза, обусловленными мутациями генов транстиретина, фибриногена, аполипопротеина A-I и других амилоидогенных белков.

Осложнения

Частыми осложнениями AL-амилоидоза являются желудочно-кишечные кровотечения, которые встречаются у более половины пациентов. Источником кровотечения могут служить амилоидные язвы, эрозии, полиповидные образования или подслизистые гематомы любой локализации. Описаны случаи массивных спонтанных кровотечений из верхних и нижних отделов ЖКТ, ишемии кишечника, а также сочетания кровотечений с явлениями псевдообструкции из-за наличия амилоидных полипов и дивертикулов.

Хроническое отложение амилоида приводит к развитию рестриктивной кардиомиопатии. На начальных стадиях вовлечение сердца может проявляться стенокардией, ортостатической гипотензией или аритмиями. Застойная сердечная недостаточность является причиной смерти примерно 40 % пациентов с AL-амилоидозом. Макроглоссия (увеличение языка) может вызывать болезненную дисфагию. Инфильтрация амилоида в кровеносные сосуды способна приводить к перемежающейся хромоте.

Лечение

Основной целью терапии AL-амилоидоза является подавление пролиферации клона плазматических клеток для снижения продукции патологических лёгких цепей иммуноглобулинов.. В связи с быстрым прогрессированием заболевания особое значение приобретают быстродействующие схемы терапии на основе бортезомиба. По достижении ремиссии у отдельных пациентов может применяться высокодозная химиотерапия с последующей трансплантацией аутологичных стволовых клеток. При тщательном отборе пациентов без противопоказаний к данному виду лечения эффективность достигает 60 %. Развитие тяжёлого агранулоцитоза и других серьёзных осложнений существенно ограничивает применение этого метода. В терапевтической практике также применяются талидомид и леналидомид.

Прогноз

AL-амилоидоз характеризуется неуклонно прогрессирующим течением, а прогноз заболевания напрямую зависит от стадии процесса, степени поражения органов-мишеней и наличия сопутствующей патологии. Согласно данным исследований, пятилетняя выживаемость пациентов с AL-амилоидозом составляет около 7 %, а десятилетняя — не превышает 1 %. Наиболее неблагоприятный прогноз наблюдается у пациентов с тяжёлой сердечной недостаточностью и ортостатической артериальной гипотензией.

Диспансерное наблюдение

Не разработано.

Профилактика

Не разработана.

Литература

• Болдуева С. А. , Облавацкий Д. В. , Грохотова В. В. , Быстрова О. Б. , Майер Д. А. , Добронравов В. А. Клиническое наблюдение системного AL-амилоидоза с необычным дебютом заболевания рус. // Нефрология : Журнал. — 2017. — том 21. — № 6. — С. 78—85. — DOI:10.24884/1561-6274-2017-21-6-78-85
• Шишкин А. Н., Янченко Д. Е. Амилоидоз // Нефрология. — 1998. — № 2.
• Кузьмичёв Д. Е., Скрёбов Р. В., Чирков С. В., Вильцев И. М. Амилоидоз // Здравоохранение Югры: опыт и инновации. — 2016. — № 1.

Одним из источников, использованных при создании данной статьи, является статья из википроекта «Рувики» («ruwiki.ru») под названием «AL-амилоидоз», расположенная по адресу: — «https://ru.ruwiki.ru/wiki/AL-амилоидоз» Материал указанной статьи полностью или частично использован в Циклопедии по лицензии CC-BY-SA 4.0 и более поздних версий. Всем участникам Рувики предлагается прочитать материал «Почему Циклопедия?».