Волосатоклеточный лейкоз

Волосатоклеточный лейкоз

Болезнь человека

Файл:Hairy cell leukemia.jpg

Волосатокле́точный лейко́з (ВЛ; лейкеми́ческий ретикулоэндотелио́з) представляет собой редкое хроническое лимфопролиферативное заболевание, происходящее из В-лимфоцитов. Патологический процесс преимущественно затрагивает костный мозг и селезёнку. Основу болезни составляют атипичные лимфоидные клетки, обладающие характерными признаками: они имеют крупные размеры, округлое ядро и уникальную цитоплазму с многочисленными выростами, которые под микроскопом напоминают ворсинки или "волоски", что и дало название заболеванию. Эти клетки также отличаются особым иммунофенотипом. Прогноз при ВЛ благоприятный.

История

В начале 19 века исследователи признали существование уникального злокачественного заболевания крови, характеризующегося панцитопенией и спленомегалией. В 1923 году Эвальд впервые ввёл термин «лейкемический ретикулоэндотелиоз», что положило начало изучению этой патологии. Последующие исследования, включая работу Фьески, выделившего три подтипа заболевания, и масштабный анализ 49 пациентов клиники Мейо, позволили описать различные клинические формы — от острой до хронической, — которые в то время имели равномерно летальный исход.

Переломный момент в понимании болезни наступил в 1958 году, когда Буронкл и коллеги идентифицировали её как самостоятельную нозологическую единицу и впервые описали характерную «волосатую» клетку, определив демографические особенности заболевания. Дальнейший прогресс связан с работой Катовского и его команды, которые с помощью современных цитохимических методов и электронной микроскопии окончательно классифицировали болезнь как лимфопролиферативное расстройство B-клеточного происхождения и установили чёткие диагностические критерии, включая тартрат-резистентную кислую фосфатазу (ТРКФ). Важный вклад внесли Янсен и Херманс, разработавшие в 1982 году прогностическую систему стадирования на основе анализа 391 пациента, которая связала тяжесть анемии и размер селезёнки с клиническими исходами.

Классификация

Общепринятой классификации ВЛ не существует, обычно выделяют начальную и развёрнутую фазы впервые выявленного заболевания, ремиссию (полную или частичную), рецидив (ранний или поздний), резистентное течение заболевания.

Этиология

Этиология ВЛ окончательно не установлена. Ряд исследователей предполагает возможную связь развития заболевания с воздействием таких факторов, как бензол, органофосфорные инсектициды и растворители. Согласно преобладающей гипотезе, большинство случаев заболевания возникает из-за мутации V600E в гене BRAF, которая происходит в зрелых активированных В-клетках памяти.

К другим предполагаемым этиологическим факторам относят воздействие радиации, сельскохозяйственных химикатов и древесной пыли, а также перенесённый в анамнезе инфекционный мононуклеоз. В патогенезе заболевания также может играть роль сверхэкспрессия белка циклина D1, который является важным регулятором клеточного цикла.

Патогенез

Патогенез ВЛ был существенно прояснён благодаря открытию его основной генетической причины — соматической активирующей мутации V600E в гене BRAF. Данная мутация носит клональный характер и обнаруживается практически у всех пациентов на всех стадиях заболевания. Она играет ключевую роль в патологическом процессе, вызывая постоянную активацию сигнального пути RAF-MEK-ERK. Эта гиперактивация приводит к неконтролируемой пролиферации опухолевых клеток, подавлению их апоптоза и непосредственно определяет ключевые биологические характеристики болезни: специфический генетический профиль, уникальную «волосатую» морфологию зрелых В-лимфоцитов и их устойчивость к гибели.

Помимо основной мутации гена BRAF, в патогенезе участвуют и другие генетические нарушения. Так, у части пациентов (около 16%) обнаруживаются сопутствующие мутации в гене фактора транскрипции KLF2 или в гене-ингибиторе клеточного цикла CDKN1B/p27. Предполагается, что эти нарушения действуют синергично с мутацией BRAF, дополнительно способствуя развитию и прогрессированию лейкоза.

Патологический субстрат болезни — это злокачественные клональные В-лимфоциты («волосатые» клетки), которые обладают способностью инфильтрировать органы ретикулоэндотелиальной системы. Их проникновение в костный мозг приводит к вытеснению нормальных гемопоэтических клеток-предшественниц и развитию костномозговой недостаточности, что клинически проявляется панцитопенией — дефицитом всех видов клеток крови. Одновременно инфильтрация печени и особенно селезёнки этими аномальными клетками вызывает значительное увеличение этих органов (органомегалию).

Эпидемиология

На долю ВЛ приходится около 1,4% всех лейкозов. Заболевание является относительно редким: ежегодная заболеваемость в Европе и США составляет 0,28–0,30 случая на 100 000 населения, при этом в азиатских, африканских и арабских странах этот показатель ниже. Поскольку современные методы лечения, будучи эффективными, тем не менее не приводят к полной эрадикации болезни, у пациентов часто наблюдаются рецидивы. Вследствие этого распространённость (общее число живущих с диагнозом) значительно превышает показатель заболеваемости и составляет, по европейским данным, около 3,12 случая на 100 000 человек. Средний возраст пациентов на момент диагностики составляет 55–60 лет. Заболевание демонстрирует выраженное преобладание среди мужчин, с соотношением мужчин и женщин 4:1, и не встречается у детей.

Диагностика

Клиническая картина

ВЛ характеризуется специфической клинической картиной, где доминирующим признаком выступает спленомегалия, наблюдающаяся у 80-85% пациентов. Увеличенная селезёнка, достигающая иногда огромных размеров, вызывает чувство тяжести и дискомфорта в левом подреберье и может осложняться инфарктом. Значительное место в симптоматике занимают проявления цитопении: выраженная слабость и утомляемость вследствие анемии, повышенная кровоточивость из-за тромбоцитопении и тяжёлые инфекционные осложнения. Особую опасность представляют оппортунистические инфекции, развивающиеся у 20-30% больных на фоне нейтропении, моноцитопении и длительной Т-клеточной деплеции, вызванной терапией аналогами пурина. Конституциональные симптомы, такие как ночная потливость и потеря веса, встречаются редко. Поражение лимфатических узлов и костные литические изменения нехарактерны для первичного диагноза и обычно появляются при рецидивах, иногда имитируя картину лимфомы или множественной миеломы. В отдельных случаях отмечаются аутоиммунные проявления в виде мигрирующего артрита и васкулита. При этом примерно у 20% пациентов заболевание диагностируется случайно при обследовании по поводу цитопении или спленомегалии, выявленных во время рутинного осмотра.

Лабораторные исследования

Клинический анализ крови: характерны анемия, тромбоцитопения и лейкопения. Возможно выявление панцитопении.

Микроскопия мазка крови: в препарате мазка крови при ВЛ выявляются «ворсинчатые» лимфоидные клетки более крупного размера с гомогенным разреженным хроматином ядра округлой или овальной, реже бобовидной формы, с довольно широкой бледной цитоплазмой, с неровным, фестончатым, с отростками или ворсинками краем цитоплазмы.

Цитологическое исследование костного мозга: в костном мозге определяется большое количество «ворсинчатых» лимфоцитов.

Гистологическое исследование биоптата костного мозга: обнаруживается уменьшение количества элементов нормального гемопоэза и диффузная или диффузно-очаговая инфильтрация костного мозга «рыхло» расположенными лимфоидными клетками среднего размера с неправильной формой ядра и довольно широкой цитоплазмой с неровным краем. Типичны фиброз, нарушения микроциркуляции в виде полей кровоизлияний, растянутых синусов – картина, позволяющая морфологически отличить этот вид лейкоза от других заболеваний.

При проточной цитофлуориметрии (крови либо костного мозга) выявляются сильная экспрессия CD19, CD20, CD22, CD79a, отсутствие экспрессии CD5, СD10, CD23, CD43 и экспрессия типичных для ВЛ CD11c, CD25, CD103, FMC7, CD123, CD200, LAIR-1. Изредка встречаются отклонения (аберрации) фенотипа – наличие нетипичных для ВКЛ маркеров CD10 (до 20%) и CD23, реже CD5.

Молекулярно-генетический анализ методом секвенирования: характерно выявление мутации V600E в гене BRAF в лимфоцитах.

Иммуногистохимическое исследование (ИГХ) биоптата костного мозга: опухолевые клетки экспрессируют CD20, аннексин A1, ТРКФ, CD25, CD103, DBA.44 (CD72), CD11c, CD123 и в большинстве случаев показывают слабую ядерную экспрессию циклина D1. При этом важно отсутствие экспрессии маркеров CD5, CD10 и CD23, хотя в редких случаях может наблюдаться слабая экспрессия CD23 на части клеточной популяции. Данная комбинация антигенов формирует уникальную иммунофенотипическую картину заболевания.

Гистологическое исследование селезёнки (при спленэктомии): определяется диффузная лимфоидная инфильтрация красной пульпы, в то время как белая пульпа обычно подвергается атрофии. В результате опухолевой инфильтрации формируется специфический диагностический признак — так называемые «кровяные озёра», которые представляют собой расширенные синусы, заполненные эритроцитами.

Цитохимическое исследование лимфоцитов на ТРКФ: ТРКФ определяется в «ворсинчатых» лимфоцитах. Этот вид фермента иногда может выявляться при других лимфопролиферативных заболеваниях, однако высокая активность ТРКФ типична именно для ВКЛ.

В целях оценки общего состояния пациента, динамики его состояния в ходе терапии и выявления сопутствующей патологии проводятся: биохимический анализ крови, клинический анализ мочи, коагулограмма, молекудярно-биологический анализ крови методом полимеразной цепной реакции для выявления вирусов гепатита С, гепатита В и ВИЧ.

Инструментальные исследования

Компьютерная томография органов брюшной полости: у большинства пациентов наблюдается спленомегалия, степень которой варьирует от умеренной до выраженной, при этом очаговые изменения в ткани органа отсутствуют. Увеличение висцеральных лимфатических узлов регистрируется примерно у 20% больных; как правило, оно незначительное, однако в отдельных случаях, особенно у молодых пациентов или на стадии прогрессирования болезни, могут формироваться конгломераты. Помимо этого, при длительном течении заболевания и после перенесённой спленэктомии может обнаруживаться инфильтрация забрюшинной клетчатки.

Рентгенография скелета и магнитно-резонансная томография используются для выявления костного поражения, для которого характерно вовлечение осевого скелета, которое может проявляться в виде очагов остеолиза (разрушения костной ткани), остеосклероза (уплотнения костной ткани) или их сочетания. В ряде случаев данный процесс сопровождается образованием сопутствующего мягкотканного компонента.

Диагностические критерии

Диагностические критерии ВЛ включают:

1. «ворсинчатые» лимфоциты («волосатые» клетки) в крови и/или костном мозге >5%;
2. иммунофенотип лимфоидных клеток, специфичный для ВЛ: клон В-лимфоцитов, экспрессирующих маркеры CD19, CD20, CD22, sIg, CD25, CD11c, CD103, FMC7, CD123, CD85; в типичном случае – отсутствие экспрессии маркеров CD5, CD10, CD23;
3. типичная для ВКЛ «рыхлая» лимфоидная инфильтрация костного мозга в трепанобиоптате (с экспрессией при ИГХ-исследовании CD20, аннексина A1, TRАP, CD25, CD103, DBA.44(CD72), CD11c, CD123, циклина D1, отсутствием экспрессии CD5, CD10, CD23);
4. выявление в лимфоидных клетках мутации V600E в гене BRAF;
5. положительная реакция «ворсинчатых» лимфоцитов на ТРКФ;
6. в случае спленэктомии – характерная лимфоидная инфильтрация красной пульпы с экспрессией при ИГХ-исследовании маркеров ВКЛ.

При наличии только данных 1 и 5 диагноз ВКЛ вероятен, при наличии данных 2-4 и 6 – достоверен.

Дифференциальная диагностика

ВЛ требует дифференциальной диагностики с рядом заболеваний: спленальная диффузная лимфома из клеток красной пульпы, лимфома маргинальной зоны селезёнки, мантийноклеточная лимфома, хронический лимфоцитарный лейкоз, пролимфоцитарный лейкоз, первичный миелофиброз, миелосклероз, миелодиспластический синдром, системный мастоцитоз, апластическая анемия, другие неклассифицируемые спленальные лимфомы.

Осложнения

Основные осложнения заболевания напрямую связаны с цитопенией. Наиболее жизнеугрожающими являются тяжёлые инфекционно-воспалительные процессы, склонные к септическому течению и абсцедированию, что обусловлено в первую очередь нейтропенией. В ряде исследований были зарегистрированы случаи развития вторичных злокачественных новообразований у пациентов с ВЛ. Это осложнение может быть объяснено состоянием иммуносупрессии, которое вызывается как самим заболеванием, так и применением химиотерапевтических препаратов для его лечения.

Лечение

Специфическое лечение ВЛ начинается не всем пациентам. Терапия показана при наличии значимой или нарастающей цитопении, инфекционных осложнений, симптомной спленомегалии или увеличении селезёнки более чем на 2 см из-под рёберной дуги. При бессимптомном течении и стабильных показателях крови рекомендуется активное наблюдение:

• лечение первой линии: основой терапии впервые выявленного ВЛ являются аналоги пуринов, которые обеспечивают длительные ремиссии. Однако их применение, особенно на фоне исходной нейтропении, может вызывать глубокий и продолжительный агранулоцитоз. Поэтому пациентам с выраженной нейтропенией перед началом химиотерапии часто рекомендуют предварительный курс лечения интерферонами альфа или ингибитором BRAF (вемурафениб). Это позволяет скорректировать уровень нейтрофилов и снизить риск инфекционных осложнений;
• лечение рецидивов и рефрактерных форм: при поздних рецидивах (через 5 и более лет после ремиссии) эффективно повторное применение терапии первой линии. Для лечения ранних рецидивов и рефрактерных форм заболевания используются комбинированные схемы, которые включают аналоги пуринов, ингибиторы BRAF и моноклональные антитела (ритуксимаб, обинутузумаб). В некоторых случаях может применяться комбинация бендамустина с ритуксимабом;
• сопроводительная терапия: важнейшим компонентом лечения является профилактика и борьба с инфекциями, которым пациенты с ВЛ сильно подвержены из-за нейтропении. При подозрении на инфекцию требуется немедленное назначение эмпирической антимикробной терапии. Для коррекции тяжёлой анемии и тромбоцитопении используется гемотрансфузионная терапия. При большом опухолевом объёме перед началом лечения проводится профилактика синдрома лизиса опухоли.

Прогноз

ВЛ характеризуется хроническим течением. Благодаря современной терапии большинству пациентов удаётся достичь клинической ремиссии, а в ряде случаев — длительного излечения. Пятилетняя выживаемость составляет от 84% до 94%.

У пациентов наблюдается повышенный риск развития вторичных злокачественных новообразований, что может быть связано как с самим заболеванием, так и с иммуносупрессивным эффектом лечения. Наиболее часто встречаются злокачественные новообразования кожи (чаще всего меланома), на долю которых приходится до трети всех случаев. Среди других онкологических заболеваний отмечаются рак предстательной железы, опухоли желудочно-кишечного тракта, неходжкинские лимфомы, а также опухоли яичников, шейки матки и молочной железы.

К неблагоприятным прогностическим факторам относят выраженную цитопению (гемоглобин < 100 г/л, тромбоциты < 100 × 10⁹/л, нейтрофилы < 1,0 × 10⁹/л), наличие лимфаденопатии, а также присутствие мутаций в гене TP53 и отсутствие соматических мутаций в генах IGVH.

Диспансерное наблюдение

Всем пациентам после завершения терапии ВЛ показано пожизненное диспансерное наблюдение у гематолога. Для своевременного выявления рецидива необходимо проводить контроль клинического анализа крови не реже двух раз в год и ультразвуковое исследование селезёнки не менее одного раза в год.

Профилактика

В развёрнутой фазе заболевания (при первичной диагностике, рецидиве или прогрессировании), особенно на фоне нейтропении, обязательна профилактика инфекционных осложнений. Она включает противогрибковую и противовирусную терапию, а в группах высокого риска — профилактику бактериальных инфекций. Особое внимание уделяется вакцинопрофилактике. Пациентам, планирующим спленэктомию, и всем больным ВЛ с нейтропенией в анамнезе рекомендуется вакцинация против пневмококковой инфекции. При отсутствии предоперационной вакцинации её проводят через 3–6 месяцев после удаления селезёнки с последующей ревакцинацией каждые 5 лет.

Литература

• Алексеева Т.А. Клинический случай: волосатоклеточный лейкозрус. // Медицинский алфавит. — 2018. — том 1. — № 5. — С. 40-42.
• Troussard X., Maître E., Paillassa J. Hairy cell leukemia 2024: Update on diagnosis, risk-stratification, and treatment-Annual updates in hematological malignanciesангл. // Am J Hematol. — 2024. — том 99. — № 4. — С. 679-696. — DOI:10.1002/ajh.27240
• Национальное гематологическое общество, Региональная общественная организация «Общество онкогематологов», Ассоциация онкологов России. Волосатоклеточный лейкоз (рус.). Рубрикатор клинических рекомендаций (26 ноября 2024). Дата обращения: 4 ноября 2025.

Одним из источников, использованных при создании данной статьи, является статья из википроекта «Рувики» («ruwiki.ru») под названием «Волосатоклеточный лейкоз», расположенная по адресу: — «https://ru.ruwiki.ru/wiki/Волосатоклеточный_лейкоз» Материал указанной статьи полностью или частично использован в Циклопедии по лицензии CC-BY-SA 4.0 и более поздних версий. Всем участникам Рувики предлагается прочитать материал «Почему Циклопедия?».