Врожденная мышечная дистрофия Фукуямы

Врожденная мышечная дистрофия Фукуямы

Болезнь человека

Файл:Autosomal recessive - en.svg

Врождённая мы́шечная дистрофи́я Фукуя́мы (ВМДФ) — это тяжёлая форма мышечной дистрофии, характеризующаяся сочетанием генерализованной мышечной слабости и гипотонии с раннего младенческого возраста, аномалиями развития глаз и мозга. Заболевание наиболее распространено в японской популяции. В его основе лежат мутации гена фукутина, кодирующего белок аппарата Гольджи, участвующий в посттрансляционной модификации белков клеточной поверхности. Патогенез связан с потерей функции фукутина, что приводит к нарушению гликозилирования α-дистрогликана — ключевого компонента дистрофин-гликопротеинового комплекса. Это нарушение разрушает связь между базальной мембраной и цитоскелетом, что является общей причиной развития как мышечной дистрофии, так и церебральных аномалий.

История

Впервые заболевание было описано Фукуямой в 1960 году. В 1993 году Тода и соавторы картировали локус FCMD на хромосоме 9q31-33, а в 1998 году, сузив область поиска до региона менее 100 kb, содержащего маркер D9S2107, идентифицировали мутацию в гене фукутина (FKTN).

Классификация

Согласно международной классификации болезней 10-го пересмотра ВМДФ относится к врождённым миопатиям (G71.2).

Согласно международной классификации болезней 11-го пересмотра ВМДФ относится к врождённым миодистрофиям (8C70.6).

Этиология

ВМФД тяжёлое аутосомно-рецессивное генетическое заболевание, вызываемое мутациями в гене FKTN, расположенном на хромосоме 9q31-33. Описано 60 патогенных и вероятно патогенных вариантов в данном гене. Структура мутаций выглядит следующим образом: 60 % случаев приходится на миссенс- и нонсенс-мутации, 10 % — на мутации сайта сплайсинга, 10 % — на малые делеции, 8,4 % — на малые инсерции, 5 % — на протяжённые инсерции, 3,3 % — на небольшие инделы и 3,3 % — на протяжённые делеции. Основным патогенным вариантом является так называемая основательская мутация — вставка SVA-ретротранспозона размером 3 тысяч пар нуклеотидов, нарушающая сплайсинг и приводящая к потере функции белка фукутина.

Патогенез

ВМДФ связана с нарушением структуры и функции дистрогликанового гликопротеинового комплекса, который обеспечивает механическую связь между внеклеточным матриксом и цитоскелетом мышечных и нервных клеток. Комплекс состоит из дистрофина и ряда мембранных гликопротеинов, включая дистрогликан. Дистрогликан состоит из двух субъединиц: α и β. α-дистрогликан представляет собой высокогликозилированный внеклеточный белок, отвечающий за связывание с лигандами внеклеточного матрикса, такими как ламинин, тогда как β-дистрогликан заякоривает комплекс в клеточной мембране.

В основе заболевания лежит дефект гликозилирования α-дистрогликана, вызванный мутациями в гене FKTN. Продукт этого гена, белок фукутин, является ферментом аппарата Гольджи, участвующим в специфическом посттрансляционном модифицировании — добавлении остатков рибитолфосфата к O-маннозному гликановому «ядру» M3 на α-дистрогликане. Этот уникальный гликановый мотив необходим для его правильного функционирования. При дефекте фукутина гликановая цепь α-дистрогликана оказывается неполной или нарушенной, что приводит к потере его способности связываться с белками базальной мембраны. Этот молекулярный дефект разрушает критически важную связь между внеклеточным матриксом и внутриклеточным актиновым цитоскелетом в мышечных волокнах и клетках мозга. В мышцах это приводит к прогрессирующей дегенерации и слабости. В мозге нарушение функции α-дистрогликана, играющего ключевую роль в миграции нейронов во время эмбрионального развития, становится причиной структурных аномалий, таких как пахигирия и лиссэнцефалия по типу «булыжной мостовой», а также гипоплазии мозжечка.

Эпидемиология

Заболевание имеет высокую распространённость в японской популяции из-за наличия предковой мутации и крайне редко встречается в других регионах. Распространённость ВМДФ в Японии оценивается в 1 случай на 25 000-50 000 новорождённых. Распространённость в остальном мире не определена.

Диагностика

Клиническая картина

Клиническая картина ВМДФ характеризуется полисистемным поражением. Характерны следующие клинические проявления заболевания:

• типичные проявления заболевания обнаруживаются до 9 месяцев жизни и включают общую мышечную гипотонию, снижение активных движений и слабость. С раннего этапа отмечаются контрактуры тазобедренных, коленных, голеностопных суставов и суставов пальцев, а также псевдогипертрофия мышц голеней, бёдер, плеч и языка. Пик моторного развития достигается в возрасте 5-10 лет, после чего нарастает мышечная атрофия, приводящая к потере способности сидеть к 15 годам. По данным регистров, около 60 % пациентов старше 5 лет способны сидеть или передвигаться сидя, 20 % имеют более тяжёлое течение с контролем только головы, и лишь около 7 % приобретают навык самостоятельной ходьбы. Характерные миопатические черты лица и деформации грудной клетки становятся заметными после первого года жизни;

• основное поражение центральной нервной системы — булыжная корковая дисплазия головного мозга и мозжечка, вызванная дефектом миграции нейронов из-за нарушения гликозилирования α-дистрогликана. Это приводит к умеренной или тяжёлой интеллектуальной недостаточности (IQ около 30-50). У пациентов старше 5 лет примерно у половины отмечается развитие фразовой речи. Частота судорожных приступов, включая фебрильные, высока и колеблется от 33 до 80 %. Приступы чаще носят фокальный характер; в большинстве случаев они относительно хорошо контролируются препаратами, но возможно развитие рефрактерной эпилепсии;

• более чем у половины пациентов наблюдаются офтальмологическая патология: аномалии рефракции, патология сетчатки (дисплазия, отслойка), нарушения движений и положения глаз. Реже встречаются глаукома и катаракта. Со стороны других систем характерны прогрессирующие нарушения глотания, дыхательная недостаточность и кардиомиопатия.

Инструментальные исследования

При проведении магнитно-резонансной томографии головного мозга на ранних стадиях заболевания выявляется комплекс характерных структурных аномалий. Ключевое изменение — нарушение строения коры больших полушарий по типу булыжной лиссэнцефалии, при которой поверхность мозга имеет неровную, «бугристо-узловую» текстуру. Наблюдаются широкие извилины с утолщённой корой (пахигирия), преимущественно в лобных, теменных и височных областях, а также участки, напоминающие полимикрогирию. Со стороны желудочковой системы типично расширение боковых желудочков. В белом веществе определяются изменения сигнала — гиперинтенсивность на Т2-взвешенных изображениях и гипоинтенсивность на Т1-взвешенных, что отражает задержку миелинизации, а не её нарушение. Также выявляются полимикрогирия мозжечка и часто — кисты мозжечка. У части пациентов отмечается лёгкая гипоплазия ствола мозга. К дополнительным признакам относятся недостаточное развитие оперкулума, приводящее к зиянию латеральной (сильвиевой) борозды. Толщина коры, как правило, не превышает примерно 1 сантиметр.

При проведении электромиографии у пациентов с ВМДФ выявляются характерные для миодистрофического процесса изменения. Регистрируется снижение амплитуды и укорочение длительности потенциалов действия двигательных единиц. Типичным признаком является полифазность — увеличение количества фаз в потенциалах, что отражает перестройку мышечных волокон и изменение их электрической активности вследствие дегенерации и реиннервации.

Эхокардиография: характерно выявление дилатационной кардиомиопатии

Лабораторные исследования

При гистологическом исследовании биоптата скелетной мышцы выявляется картина, характерная для мышечной дистрофии. Наиболее выраженным признаком является значительное разрастание соединительной ткани — интерстициальный фиброз, который формирует плотный каркас вокруг мышечных волокон. Наряду с этим наблюдаются дистрофические изменения самих волокон.

Иммуногистохимическое исследование с использованием антител к альфа-дистрогликану: позволяет выявить выраженное снижение или полное отсутствие данного белка на поверхности мышечных волокон (сарколемме). Эта избирательная недостаточность альфа-дистрогликана служит прямым морфологическим маркером лежащего в основе заболевания нарушения гликозилирования.

Для подтверждения диагноза ВМДФ применяются методы молекулярно-генетического тестирования. Выбор стратегии зависит от клинической картины. Диагностический алгоритм может включать как целенаправленное исследование гена FKTN (таргетное секвенирование), так и анализ с помощью мультигенной панели, охватывающей гены, ассоциированные с альфа-дистрогликанопатиями. В случаях атипичного или сложного фенотипа может быть использовано комплексное геномное тестирование, такое как секвенирование экзома или генома.

Дифференциальная диагностика

Дифференциальную диагностику ВМДФ проводят с другими заболеваниями, проявляющимися мышечной слабостью и аномалиями развития нервной системы. В первую очередь её разграничивают с мышечной дистрофией Дюшенна и Беккера и другими формами мышечных дистрофий. Наиболее сложна и важна дифференциация внутри группы альфа-дистрогликанопатий — наследственных болезней со сходным механизмом развития. К ним относятся более тяжёлые синдром Уокера — Варбурга и сидром MEB (мышцы-глаз-мозг), которые характеризуются аналогичными, но выраженными в большей степени пороками мозга (булыжная лиссэнцефалия) и глаз. Также дифференциальный диагноз включает другие подтипы врождённых мышечных дистрофий, такие как ламинин-ассоциированная дистрофия, болезнь Ульриха и миопатия с ригидным позвоночником.

Осложнения

К возможным осложнениям ВМДФ относятся тяжёлая дисфагия с аспирацией и риском обструкции дыхательных путей, хроническая дыхательная недостаточность, сердечная недостаточность на фоне кардиомиопатии, прогрессирующие контрактуры суставов, сколиоз, судорожный синдром, вторичные инфекции (например, аспирационная пневмония), гипоксическая энцефалопатия как следствие тяжёлой аспирации.

Лечение

Ведение пациентов с ВМДФ требует комплексного подхода, направленного на симптоматическое лечение и профилактику осложнений. Основой лечения является регулярная физиотерапия для поддержания двигательных функций и предотвращения контрактур суставов. Ключевые направления терапии включают ортопедическую коррекцию (включая хирургическую) для лечения сколиоза и контрактур, респираторную поддержку и лечение дыхательной недостаточности (в том числе с использованием неинвазивной вентиляции лёгких), контроль сердечной функции и лечение кардиомиопатии (бета-блокаторы, ингибиторы АФП), лечение судорожных приступов с помощью противоэпилептических препаратов, а также нутритивную поддержку и коррекцию нарушений глотания, гастростомию при необходимости.

Имеется ряд исследований, изучающих возможности этиопатогенетической терапии ВМДФ. К основным исследуемым подходам относятся:

• терапия, модулирующая сплайсинг (антисмысловые олигонуклеотиды): стратегия направлена на коррекцию последствий основной мутации — вставки SVA-ретротранспозона, которая нарушает процесс сплайсинга РНК гена FKTN (эффект «захвата экзона»). Антисмысловые олигонуклеотиды предназначены для блокирования аномального сайта сплайсинга, что позволяет восстановить нормальный процесс и продукцию функционального белка фукутина. В доклинических исследованиях на моделях животных терапия показала восстановление гликозилирования;
• терапия пролекарством CDP-рибитола: поскольку фукутин является ферментом, использующим CDP-рибитол в качестве субстрата для гликозилирования, одна из стратегий заключается в увеличении доступности этого субстрата внутри клетки. Из-за низкой проницаемости мембран для CDP-рибитола разрабатываются его пролекарственные формы, способные проникать в клетку и там высвобождать активное вещество. Этот подход направлен на усиление гликозилирования альфа-дистрогликана и пока исследуется на доклинических моделях, в том числе в комбинации с другими методами;
• глюкокортикостероидная терапия: учитывая положительный опыт применения глюкокортикостероидов при мышечной дистрофии Дюшенна, исследуется их эффективность при ВМДФ. Предполагаемые механизмы включают противовоспалительное действие и возможное влияние на метаболизм мышц. Пилотные клинические исследования у пациентов с регрессом моторных функций показали статистически значимое улучшение показателей двигательной активности, а также замедление снижения функции глотания при длительном применении. Многоцентровое исследование фазы II было завершено в 2025 году;
• терапия низкомолекулярными соединениями, нацеленная на центральную нервную систему: поскольку существующие методы могут быть неэффективны для центральной нервной системы, ведутся поиски малых молекул, способных проникать через гематоэнцефалический барьер и восстанавливать гликозилирование. Одно из таких исследуемых соединений показало способность усиливать гликозилирование альфа-дистрогликана в клеточных культурах, достигать мозга при системном введении животным и корректировать аномалии слоистости коры в органоидных моделях, что открывает перспективу для воздействия на неврологические проявления болезни;
• генная терапия: эта стратегия рассматривается как перспективная, поскольку гены, ответственные за альфа-дистрогликанопатии (включая FKTN), имеют малый размер и могут быть доставлены в ткани с помощью векторов на основе аденоассоциированного вируса. Доклинические исследования на мышиных моделях с использованием AAV9-FKTN показали частичное восстановление гликозилирования в мышцах и мозге, улучшение мышечной функции и увеличение продолжительности жизни. Ключевой проблемой остаётся необходимость максимально раннего, возможно, внутриутробного, вмешательства для эффективной коррекции структурных аномалий мозга, что связано со значительными техническими и этическими сложностями.

Прогноз

Прогноз при ВМДФ является неблагоприятным, поскольку заболевание прогрессирует и приводит к инвалидизации. Выживаемость определяется развитием жизнеугрожающих осложнений, основными из которых являются тяжёлая дисфагия, ведущая к аспирациям и пневмониям, дыхательная недостаточность, связанная со слабостью дыхательной мускулатуры, и кардиомиопатия. Хотя современные методы респираторной и нутритивной поддержки, а также хирургическая коррекция дисфагии позволяют увеличить продолжительность жизни, заболевание остаётся тяжёлым, и многие пациенты не доживают до зрелого возраста.

Диспансерное наблюдение

Пациенты с ВМДФ требуют регулярного многопрофильного мониторинга для раннего выявления и коррекции осложнений. Наблюдение включает оценку функции желудочно-кишечного тракта и контроль симптомов гастроэзофагеального рефлюкса на фоне дисфагии. Ортопедический мониторинг направлен на выявление деформаций стоп и развития сколиоза. Всем пациентам старше десяти лет необходимо ежегодное кардиологическое обследование, включающее рентгенографию грудной клетки, электрокардиографию и эхокардиографию для выявления поражения миокарда. Контроль дыхательной функции обязателен у пациентов с далеко зашедшими стадиями заболевания.

Профилактика

Парам из группы риска, где оба партнёра являются носителями патогенной мутации, необходимо предложить медико-генетическое консультирование, в ходе которого их информируют о том, что при каждой беременности существует 25 % риск рождения ребёнка с данным заболеванием.

Литература

• Чаусова П. А., Рыжкова О. П., Поляков А. В. Клинико-генетическая характеристика врождённых мышечных дистрофий (Часть 2)рус. // Нервно-мышечные болезни. — 2020. — № 2.
• Ishigaki K., Taniguchi-Ikeda M. Fukuyama congenital muscular dystrophy: Clinical features and therapeutic advancesангл. // Brain and Development. — 2025. — том 47. — № 5. — С. 104437. — DOI:10.1016/j.braindev.2025.104437
• Saito F., Matsumura K. Fukuyama-type congenital muscular dystrophy and defective glycosylation of α-dystroglycanангл. // Skeletal Muscle. — 2011. — том 1. — С. 22. — DOI:10.1186/2044-5040-1-22

Одним из источников, использованных при создании данной статьи, является статья из википроекта «Рувики» («ruwiki.ru») под названием «Врожденная мышечная дистрофия Фукуямы», расположенная по адресу: — «https://ru.ruwiki.ru/wiki/Врожденная_мышечная_дистрофия_Фукуямы» Материал указанной статьи полностью или частично использован в Циклопедии по лицензии CC-BY-SA 4.0 и более поздних версий. Всем участникам Рувики предлагается прочитать материал «Почему Циклопедия?».