Пролактинома

Пролактинома

Болезнь человека

Пролактино́ма (пролакти́н-продуци́рующая адено́ма гипо́физа) — гормонально-активная аденома гипофиза, которая секретирует избыточное количество гормона пролактина. Развивающаяся в результате этого гиперпролактинемия приводит к гипогонадотропному гипогонадизму, что проявляется нарушением менструального цикла, ановуляцией у женщин и бесплодием. Данный тип опухоли является наиболее распространённым среди всех аденом гипофиза. Основным методом её лечения является медикаментозная терапия агонистами дофаминовых рецепторов.

Классификация

Пролактиномы классифицируют в зависимости от размера на микроаденомы (<10 мм), которые более часто встречаются у женщин, и макроаденомы (≥10 мм), диагностируемые приблизительно с одинаковой частотой у мужчин и женщин.

По этиологии пролактиномы классифицируются на наследственные и спорадические.

Этиология

Точная причина возникновения пролактином до конца не изучена. Эти опухоли развиваются из моноклональной экспансии гипофизарных лактотрофов, которые подверглись соматической мутации. Большинство пролактином имеют спорадическое происхождение, но также могут возникать как часть семейных синдромов. Пролактинома может быть частью синдрома множественной эндокринной неоплазии 1-го типа (МЭН 1); до 15—60 % пациентов с МЭН 1 могут иметь аденому гипофиза, причём большинство из них являются пролактиномами. Кроме того, сообщается о возникновении пролактином в семьях с мутацией в гене PRKAR1A (синдром Карниея), CDKN1B (МЭН 4) или AIP.

Патогенез

Точный молекулярный механизм, при котором мутация гена MEN1 приводит к развитию пролактиномы, остаётся неясным. В эндокринных клетках менин, белковый продукт гена MEN1, оказывает подавляющее влияние на рост клеток путём индукции генов-ингибиторов клеточного цикла, таких как CDKN1B (p27KIP1) или CDKN2C (p18INK4C). Мутация с потерей функции в этом гене может ускорить клеточный цикл, за которым последует опухолевый рост поражённых клеток.

Ген PRKAR1A кодирует регуляторную субъединицу протеинкиназы А (ПКА). Мутация в этом гене с потерей функции может вызывать конститутивную активацию каталитической субъединицы ПКА. Это приводит к усилению ПКА-зависимого роста клеток и повышенной выработке гипофизарных гормонов (пролактин, гормон роста или тиреотропный гормон).

Важную роль в развитии спорадических форм пролактиномы играет миссенс-мутация в гене SF3B1, кодирующем фактор сплайсинга 3B1, которая приводит к аминокислотной замене аргинина на гистидин в положении 625 (R625H). Данная мутация нарушает функцию белка SF3B1, участвующего в процессинге незрелых РНК, что вызывает образование множества аномально сплайсированных молекул мРНК. Патогенез спорадических пролактином, не имеющих мутации SF3B1, остаётся неизученным.

Одним из ключевых факторов, стимулирующих опухолевый рост лактотрофов, является эстроген: он повышает экспрессию различных факторов роста (факторы роста фибробластов, трансформирующий фактор роста β и ген трансформации гипофизарных опухолей), которые способствуют росту опухоли.

Все указанные механизмы приводят к увеличению продукции пролактина и нарушению нормального функционирования гипоталамо-гипофизарной системы.

Эпидемиология

Пролактинома составляет примерно от 40 до 50 % от всех опухолей гипофиза и является наиболее частой среди всех гормонально-активных аденом гипофиза. Заболеваемость пролактиномами, по разным данным, составляет от 2,2 до 30 случаев на 100 000 населения в год. Наиболее часто она встречается у женщин репродуктивного возраста с показателем заболеваемости около 10 случаев на 100 000. Пик заболеваемости приходится на возраст около 30 лет, но она также наблюдается и после менопаузы. У пациентов мужского пола пролактинома встречается относительно редко.

Диагностика

Клиническая картина

Клиническая картина характеризуется системными проявлениями, обусловленными избыточной секрецией пролактина. Независимо от причины, гиперпролактинемия, вызванная пролактиномой, нарушает ритм секреции гонадотропинов, что приводит к развитию гипогонадизма и бесплодия.У женщин патология проявляется комплексом репродуктивных расстройств: галактореей, нарушениями менструального цикла (аменореей, олигоменореей, опсоменореей, ановуляторными циклами, недостаточностью лютеиновой фазы), бесплодием и снижением либидо. У мужчин заболевание характеризуется снижением или полным отсутствием либидо и потенции, бесплодием, а также гинекомастией.

Клинические проявления у детей и подростков включают задержку роста, задержку полового развития и первичную аменорею у девочек. У пациентов обоих полов могут наблюдаться дополнительные симптомы: остеопения, тревожность, депрессивные состояния, повышенная утомляемость и эмоциональная лабильность.

Примерно в 10 % случаев пролактиномы обладают способностью к сопутствующей секреции гормона роста, что может проявляться клинической картиной гигантизма у детей или акромегалии у подростков.

Клинические проявления, обусловленные сдавлением опухолью структур головного мозга, включают головные боли, зрительные нарушения (сужение полей зрения, нечёткость изображения, снижение остроты зрения), а также парезы черепных нервов, которые особенно характерны для инвазивных опухолей или случаев гипофизарной апоплексии.

Лабораторная диагностика

Молекулярно-генетический анализ: в зависимости от этиологии пролактиномы возможно выявление мутации в генах MEN1, CDKN1B, PRKA1A, AIP, SDH, DICER1, GPR101, GNAS методом секвенирования.

Иммуноферментный анализ крови: характерно повышение концентрации пролактина крови.

Инструментальная диагностика

Магнитно-резонансная томография с контрастным усилением гадолинием является методом выбора, поскольку данный метод наилучшим образом визуализирует анатомические структуры гипоталамо-гипофизарной области. Пролактиномы обычно визуализируются как гипоинтенсивные образования на Т1-взвешенных изображениях и как гиперинтенсивные на Т2-взвешенных изображениях.

Дифференциальная диагностика

Дифференциальная диагностика пролактиномы проводится со следующими состояниями:

1. Заболевания гипоталамуса:
   • краниофарингиома;
   • менингиома;
   • дисгерминома;
   • саркоидоз;
   • гистиоцитоз Х.
2. Заболевания гипофиза:
   • акромегалия;
   • болезнь Иценко — Кушинга;
   • синдром пустого турецкого седла;
   • лимфоцитарный гипофизит.
3. Приём лекарственных препаратов (антагонисты дофамина, антипсихотические средства, трициклические антидепрессанты, противорвотные средства, антигипертензивные препараты, опиоидные анальгетики).
4. Иные заболевания (гипотиреоз, идиопатическая гиперпролактинемия).

Осложнения

Наиболее тяжёлым осложнением пролактиномы является гипофизарная апоплексия — неотложное состояние, возникающее вследствие спонтанного кровоизлияния в опухоль гипофиза. Данное осложнение проявляется интенсивной головной болью, внезапными зрительными нарушениями и признаками пангипопитуитаризма.

Осложнения, связанные с хирургическим вмешательством, могут включать потерю зрения, ликворею и развитие постоянного гипопитуитаризма, а также судорожные приступы.

Лечение

В лечении пролактиномы применяются три основных метода лечения: медикаментозная терапия, хирургическое удаление опухоли и лучевая терапия.

Приоритетным подходом является консервативное лечение с использованием агонистов дофаминовых рецепторов (каберголин, бромокриптин, хинаголид), поскольку пролактинсекретирующие аденомы гипофиза обладают высокой чувствительностью к данной группе препаратов. Фармакотерапия позволяет достичь двух целей: нормализовать концентрацию пролактина в крови и уменьшить объём опухолевого образования. Каберголин рекомендуется к применению в качестве препарата первой линии как наиболее эффективный в отношении нормализации концентрации пролактина и уменьшения размеров опухоли.

Хирургическое лечение в виде аденомэктомии показано пациентам при невозможности проведения или неэффективности медикаментозной терапии, а также при наличии абсолютных показаний к операции. К таким показаниям относятся: острая гипофизарная апоплексия, ликворея, развившаяся на фоне приёма агонистов дофамина, сохраняющаяся компрессия зрительного перекрёста несмотря на проводимое консервативное лечение, индивидуальная непереносимость лекарственной терапии, резистентность опухоли к действию агонистов дофамина, а также наличие макроаденомы у пациентов с психическими расстройствами, когда назначение дофаминергических препаратов противопоказано.

Лучевая терапия применяется в случаях, когда проведение радикального хирургического вмешательства невозможно. Показаниями к данному виду лечения служат непереносимость или резистентность к терапии агонистами дофамина, наличие агрессивных форм пролактином, а также диагностированние пролактокарциномы.

Прогноз

Подавляющее большинство пациентов с микропролактиномами имеют отличный прогноз. Данная категория пациентов может длительно находиться на медикаментозной терапии. В противоположность этому, макропролактиномы обладают способностью к прогрессирующему росту и требуют более агрессивного лечения. Скорость роста макропролактином непредсказуема, что диктует необходимость тщательного динамического наблюдения за пациентами.

Диспансерное наблюдение

Диспансерное наблюдение за пациентами с гиперпролактинемией, не требующими хирургического вмешательства, заключается в регулярном клиническом и лабораторном контроле. Объём и частота мониторинга определяются индивидуально в соответствии с конкретными целями лечения каждого пациента.

Профилактика

Специфические меры профилактики пролактиномы не разработаны.

Литература

• Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Дзеранова Л.К., Андреева Е.Н., Гринёва Е.Н., Марова Е.И., Мокрышева Н.Г., Пигарова Е.А., Воротникова С.Ю., Фёдорова Н.С., Шутова А.С., Пржиялковская Е.Г., Иловайская И.А., Романцова Т.И., Догадин С.А., Суплотова Л.А. Клинические рекомендации «Гиперпролактинемия» (проект) рус. // Ожирение и метаболизм : Журнал. — 2023. — том 20. — № 2. — С. 170—188. — DOI:10.14341/omet13002
• Циберкин А.И., Каронова Т.Л., Далматова А.Б., Гринёва Е.Н. Эффект терапии гигантской пролактиномы агонистами дофамина рус. // Проблемы Эндокринологии : Журнал. — 2017. — том 63. — № 4. — С. 231—235. — DOI:10.14341/probl2017634231-235
• Fukuhara, N.; Nishiyama, M.; Iwasaki, Y. Update in Pathogenesis, Diagnosis, and Therapy of Prolactinoma англ. // Cancers : Журнал. — 2022. — том 14. — № 15. — С. 3604. — DOI:10.3390/cancers14153604

Одним из источников, использованных при создании данной статьи, является статья из википроекта «Рувики» («ruwiki.ru») под названием «Пролактинома», расположенная по адресу: — «https://ru.ruwiki.ru/wiki/Пролактинома» Материал указанной статьи полностью или частично использован в Циклопедии по лицензии CC-BY-SA 4.0 и более поздних версий. Всем участникам Рувики предлагается прочитать материал «Почему Циклопедия?».