Теории старения
→ Старение
Старение — практически универсальное развитие многих систем (см. Теория надежности в старении). Именно это побудило еще античных ученых искать причины его возникновения. На сегодняшний день выдвинуто более 300 различных теорий старения, и это число продолжает расти. Многие теории успешно сосуществуют, так как описывают независимые проявления старения. Однако недостатком большинства теорий является то, что они пытаются описать процесс старения, а не его причины. Данная статья призвана изложить важнейшие этапы развития научной мысли в данной области и современные представления.
Попытки классифицировать теории старения принимались неоднократно. В рамках одной из них выделяют эволюционные теории — те, что оперируют законами и понятиями эволюционной генетики и рассматривают старение как процесс, закрепившийся естественным отбором и механические — наиболее примитивные теории, рассматривающие лишь один аспект старения и отвечающие главным образом на вопрос, как оно происходит. В рамках другого подхода теории разделяют на механистические и каузальные.
Механистические теории старения не описывают причин возникновения старения. Основной акцент делается на роли событий, происходящих во время старения, что и является (по мнению сторонников теории) основной причиной угасания организма, а не его следствием. Кроме того, механистические теории старения неуниверсальны и внутренне противоречивы.
Каузальные теории старения (от лат. causa — причина), напротив, характеризуются универсальностью и внутренней непротиворечивостью, указывая на первопричину старения, а не на его следствия. Тем не менее, внутренняя непротиворечивость не является помехой для отсутствия контраргументов против гипотез.
Каузальные теории[править]
Среди каузальных теорий можно выделить несколько основных рабочих. Это теория антагонистической плейотропии, программируемого старения[1] и квази-прогриммируемого старения[2]. Теорию накопления повреждений, свободных радикалов и темпа жизни логично объединить в один раздел.
Теории, связанные с повреждениями от свободных радикалов[править]
Теория накопления повреждений[править]
Жизнедеятельность организма тесно связана со случайными разрушительными воздействиями, которые могут приводить к разнообразным повреждениям. В течение жизни такие повреждения (ДНК[3], белков[4][5], липидов) накапливаются в организме. Старение рассматривается как процесс интеграции микроповреждений. Система с большим количеством повреждений становится всё уязвленнее для следующих воздействий
Чем выше интенсивность ответа организма на любые стрессовые воздействия (адаптационные возможности), тем выше скорость наступления старости. Действительно, в местностях с умеренным климатом и спокойной обстановкой чаще живут долгожители. Напротив, жители жарких, засушливых мест, как и жители Севера, чаще живут меньше.
Данная теория не отвечает на вопрос о причинах накопления повреждений и отсутствии эффективных механизмов их исправления.
Теория темпа жизни[править]
Предполагает, что всем живым организмам отведен некий запас «жизненной энергии». Можно тратить его быстро и жить мало, а можно тратить медленно и жить долго. Толчок к появлению теории дало открытие Рубнера: он подсчитал, что общее количество калорий, переработанное за всю жизнь и нормированное на единицу веса, примерно одинаково у кошки, собаки, лошади, свиньи, кролика и морской свинки.
Имеет сродство к теории накопления повреждений: считается, что скорость накопления повреждений пропорциональна метаболической активности организма. Чем ниже скорость обмена веществ у животного, тем дольше будет он жить. Действительно, большие животные часто живут дольше мелких[7].
Так, эксперименты по продлению продолжительности жизни у холоднокровных животных включали в себя понижение температуры — а значит, и снижение скорости метаболизма. На многих животных также работал метод ограничения калорийности питания как метод увеличения продолжительности жизни[8].
Тем не менее, настоящему правилу (быстрый метаболизм — короткая жизнь и обратное) не подчиняются многие животные, в том числе птицы, летучие мыши, человек и сумчатые.
Теория свободных радикалов[править]
Харман предложил теорию старения, в которой главная роль отводилась активным формам кислорода (АФК)[9]. В процессе дыхания неизбежно образуется некоторое количество свободных радикалов, которые из-за чрезвычайной активности приводят к повреждениям. Генерация АФК напрямую связана со скоростью дыхания, а значит и со скоростью метаболизма. Таким образом, теория перекликается с теорией темпа жизни.
Слабые стороны этой теории в том, что уровень АФК не всегда коррелирует с продолжительность жизни. Кроме того, известные механизмы избавления от АФК по неизвестным причинам не закрепляются естественным отбором, что является странным фактом. Казалось бы, особи с таким фенотипом должны были бы получить огромное преимущество против стареющих, что привело бы тотальному вытеснению стареющих особей из любой популяции. Ещё одним аргументом против теории является отсутствие эффекта антиоксидантов на продолжительность подопытных животных.
Теория «блага для вида»[править]
Автор теории Август Вейсманн предложил рассматривать старение как адаптацию вида[10].
Я рассматриваю смерть не как первичную необходимость, а как нечто, приобретенное вторично в процессе адаптации. (Август Вейсманн)
Дряхлые организмы с множеством повреждений, которые невозможно регенерировать не представляют ценности для вида. Они потребляют ресурсы, которые могли быть нужны молодым особям. Старение, появившееся в такой системе, было бы несомненным благом, освобождая систему от бесполезных животных.
Теория имеет логический цикл: дряхлые, беспомощные особи возникают в процессе старения, а не являются его первопричиной. Кроме того, у дарвинистов также есть возражения: естественный отбор не может закрепить признаки, вредные для организма.
Теория накопления мутаций[править]
Старение — следствие накопления в генофонде популяции вредных мутаций, проявляющихся в пострепродуктивнй период. Если эффект от поврежденного гена проявляется только к середине жизни, то он практически не влияет на размножение в течение жизни. В результате этого возможности естественного отбора по удалению гена (поврежденного аллеля) из популяции уменьшаются[11]. Большое количество таких вредных мутаций и приводят к старению. Система, функционирующая по таким законам была рассмотрена Питером Медаваром во время публичной лекции в Университетском колледже Лондона в 1951 году[12].
Теория подтверждается частотами встречаемости возраст-связанных заболеваний: болезнь Хантингтона встречается у одного человека из 10 000 и проявляется после 35 лет, когда люди обычно имеют детей. В то же время детская прогерия, запрещающая иметь потомков, имеет частоту 1:107, что соответствует частоте случайных мутаций.
Отличительной чертой данной теории является нейтральность естественного отбора на особь в репродуктивном возрасте, в отличие от теории антагонистической плейотропии.
Теория антагонистической плейотропии[править]
Эволюционный биолог Дж. Уильямс предположил существование генов со специфическим действием. Определенный аллель каждого гена оказывает сильный положительный эффект на размножение особи в молодом возрасте. Однако в более позднем возрасте этот аллель наносит вред организму, его несущему и приводит к смерти. Аллель с данной моделью поведения будет поддерживаться естественным отбором — он будет передаваться большему числу потомков и в конце концов выместит все другие аллели[13].
Данная теория акцентирует внимание на том, что естественный отбор играет в пользу организмов на стадии размножения, а не нейтрален. Хотя известно много генов и у других организмов, которые влияют на продолжительность жизни, других чётких примеров плейотропных генов всё ещё нет[14].
Две последние теории — накопления мутаций и антагонистической плейотропии — являются пессимистическими теориями. Они предполагают согласованное действие многих «генов старения», что не является обнадеживающим постулатом для возможного терапевтического вмешательства.
Теория программируемого старения[править]
Подразумевает, что существует небольшое количество генов, основная цель которых — присвоить организму определенный темп старения. Например, лососевые рыбы — все без исключения — умирают почти сразу после нереста. Однолетние растения живут только один сезон. В других организмах программа старения — это его отсутствие (голые землекопы).
Большой вклад в развитие этой теории внес академик В. П. Скулачев[1]. Феноптоз — так называют программируемую смерть организма.
Плюсом данной теории является то, что в случае её верности — для элиминирования программы старения следует испортить небольшое количество генов старения. Минусом — пока не найден ни один ген, единственной функцией которого является портить организм. Однако на данный момент нет никаких достоверных доказательств этой теории не существует.
Теория квази-программируемого старения[править]
Старение является продолжением онтогенеза, приводящее к гиперфункции некоторых программ, дисбалансу и смерти. Другими словами, гены, функция которых важна в раннем возрасте, становятся вредными в позднем[2]. Эта теория, предложенная Благосклонным, очень близка к теории антагонистической плейотропии.
Механистические теории[править]
Механистические теории в современном мире интересны скорее как исторические примеры и не имеют сторонников в научном мире в наше время. Они пытаются объяснить феномен старения через узкие, специфические проявления и не охватывают все его составляющие.
Теория аутотоксикации и борьбы тканей в организме[править]
В 1908 году Мечников выдвинул гипотезу о том, что причиной старения является накопление ядов в организме. Хроническое отравление этими ядами и служит причиной разрушения тканей и органов человеческого организма. Источником ядов Мечников считал кишечную флору.
«С одной стороны, возможность долго сохранять пищевые остатки обеспечивает жизнь млекопитающего в чрезвычайно опасных случаях, а с другой — эта же способность может стать источником многих неудобств. Из них главное — сокращение долговечности: пищевые остатки, накопленные и долгое время задержанные в толстых кишках, становятся очагом микробов; последние же вызывают различные брожения, иногда очень вредные для организма.»
«Из всех современных данных бесспорно вытекает, что источником всего зла служат микробы, кишащие в пищевых остатках.»
Кроме того, Мечников выдвинул концепцию борьбы тканей, в ходе которой «благородные ткани» замещаются на соединительные.
Данные теории несостоятельны в свете современной науки, так как не подкреплены достоверными экспериментальными или другими подтверждениями.
Теория клеточного старения[править]
Известный биолог Хейфлик обнаружил корреляцию между количеством клеточных делений, доступных тканям организма в культуре (предел Хейфлика) и продолжительностью жизни данного организма. Согласно этой теории, снижение способности к делению у клеток служит причиной падения клеточности организма, снижения иммунитета и способности к регенерации.
Действительно, для ряда прогерий показано снижение количества делений клеток больных в культуре. Тем не менее, данная теория не объясняет феномен старения у круглых червей, для которых предела Хейфлика не существует вследствие отсутствия деления клеток взрослого организма. Помимо того, непонятны причины, по которым предел Хейфлика — необязательный элемент (отсутствующий, например, у стволовых клеток) — существует, и что определяет его величину.
Выводы[править]
Среди приведённых теорий нет одной, которая не рассматривает старение целого (многоклеточного организма) как следствие старения его частей (клеток). Методологическая ошибка — исключить из возможных причин этот вариант. Старение организма может происходить без старения клеток: ткани организма становятся функционально слабее в результате постепенного уменьшения численности клеток, а сама потеря (элиминация) клеток в тканях является возраст-независимым процессом. Данная теория, во-первых, является фальсифицируемой (критерий К.Поппера), в отличие от всех приведенных выше, во-вторых, предсказывает экспериментально проверяемые факты. Пока точно доказано, что возраст-независимая потеря имеет место в роговице (потеря её клеток изучена с помощью эндотелиальной микроскопии). Для других тканей таких наблюдений пока нет, методически это сделать сложнее. Но здесь важна методология, а не методика. «Возраст-зависимая смерть многоклеточного организма (то есть старение) является следствием возраст-независимой смерти (то есть без старения) его клеток». Это главный тезис данной теории, уже подтверждённой хотя бы на примере одной ткани. Докажите, что в остальных тканях происходит всё наоборот, и их клетки послушно следуют сложившимся догматическим представлениям, то есть их элиминация имеет возраст-зависимый характер — и вы опровергнете эту теорию … или, наконец, обретёте её. Эта теория не спекулирует на незнании фактов, а опирается на них. Труднее отказаться от догмы: как дальше жить без старения клеток? Значит, надо искать объяснение этой загадке. Ведь не жалеть же потраченных два столетия на бесплодные поиски старения клетки. Не пора ли остановится и поискать в другом месте? Кстати, объяснение этого «парадокса» (старение тканей без старения клеток") уже изложено в книге «Универсальная концепция старения» или Артемов А. В. Старение в ракурсе офтальмологии (оригинальная концепция) /Артемов А. В.// Офтальмологические ведомости (СПб). — 2010.- № 2.- с.78-87. (Россия).
См. также[править]
Источники[править]
- ↑ 1,0 1,1 Скулачёв В. П. Феноптоз: запрограммированная смерть организма / Биохимия. — 1999. — 64(12):1418-1426 с.
- ↑ 2,0 2,1 Blagosklonny MV Aging and immortality: quasi-programmed senescence and its pharmacologic inhibition. // Cell Cycle. — 2006. — № 5(18). — С. 2087-2102.
- ↑ Medvedev, Zh. A. (1961). Ageing of organism at the molecular level. Uspekhi socremennoi biologii (Moscow) 51, 299—316 (in Russian)
- ↑ Verzar, F. (1956). Das Altern des Kollagens. Helvetica physiologica et pharmacologica acta 14, 207—221.
- ↑ Nagorny, A.V. (1940). The Problem of Ageing and Longevity. Kharkov University Press (in Russian).
- ↑ Senescence_info.
- ↑ Корреляция между максимальной длиной жизни и типичной массой тела животного.
- ↑ McCay, C.M., Crowell, M.F., and Maynard, L.A. The effect of retarded growth upon the length of life span and upon the ultimate body size. // J. Nutr.. — 1935. — № 10. — С. 63–79.
- ↑ Harman, D. Aging: a theory based on free radical and radiation chemistry // J Gerontol. — 1956. — № 11(3). — С. 298-300.
- ↑ Weismann, A. (1882). Ueber die Dauer des Lebens. Fischer, Jena.
- ↑ Charlesworth, B.. Evolution in Age-structured Populations. — Cambridge University Press, 1994
- ↑ Medawar, Peter Brian: An Unsolved Problem of Biology, London, 1952
- ↑ Williams G.C. (1957). «Pleiotropy, natural selection, and the evolution of senescence». Evolution 11: 398—411.
- ↑ Leroi A.M., Barke A., De Benedictics G., Francecshi C., Gartner A., Feder M.E., Kivisild T., Lee S., Kartal-Ozer N., et al. (2005). «What evidence is there for the existence of individual genes with antagonistic pleiotropic effectrs?» (английский). Mech. Ageing Dev. 126: 421—429.
