Миопатия Бетлема

Миопатия Бетлема

Болезнь человека

Миопати́я Бе́тлема (МБ; доброка́чественная врождённая миопати́я с контракту́рами) — это редкая доброкачественная врождённая миопатия, относящаяся к группе наследственных заболеваний, связанных с дефектом коллагена. Её ключевыми клиническими признаками являются сгибательные контрактуры суставов, особенно пальцев рук и локтевых, ограничивающие пассивные движения, а также умеренная мышечная слабость, преимущественно в ногах. Дебют болезни возможен как в раннем детстве, так и в более позднем возрасте. Заболевание характеризуется очень медленным, многолетним прогрессированием с длительными периодами стабилизации. Этиология связана с мутациями в генах COL6A1, COL6A2, COL6A3 и COL12A1, кодирующих компоненты коллагена. Лечение является симптоматическим.

История

Болезнь была впервые описана в 1976 году Дж. Бетлемом и Г. К. ван Вейнгаарденом на основе наблюдений за представителями трёх голландских семей, у которых отмечались умеренная мышечная слабость в конечностях, а также сгибательные контрактуры локтевых, межфаланговых и голеностопных суставов. Гены, ответственные за патогенез заболевания, COL6A1, COL6A2, COL6A3 и COL12A1, были картированы в конце 1980-х — начале 1990-х годов.

Классификация

МБ относится к миопатиям, связанным с дефектом коллагена наряду с врождённой мышечной дистрофией Ульриха.

Выделяют 2 типа МБ:

• МБ 1-го типа вызвана мутациями в генах COL6A1, COL6A2 или COL6A3, что приводит к нарушению синтеза коллагена VI типа.
• МБ 2-го типа связана с мутациями гена COL12A1, который кодирует альфа-цепь коллагена типа XII.

Этиология

МБ 1-го типа обусловлена мутациями в генах COL6A1, COL6A2 и COL6A3, которые кодируют альфа-цепи, составляющие коллаген VI типа — важный структурный компонент внеклеточного матрикса. МБ 2-го типа связана с мутациями гена COL12A1, кодирующего альфа-цепь коллагена типа XII, также относящегося к белкам внеклеточного матрикса. Для заболевания характерны аутосомно-доминантный и аутосомно-рецессивный типы наследования.

Патогенез

Патогенез МБ связан с нарушением структуры и функции внеклеточного матрикса, в частности «миоматрикса» скелетных мышц, и разделяется на два типа в зависимости от вовлечённого белка:

• патогенез МБ 1-го типа обусловлен мутациями в генах COL6A1, COL6A2 и COL6A3, кодирующих цепи коллагена VI типа. Сборка этого белка — сложный многоступенчатый процесс: цепи формируют тройную спираль (мономер), которые затем собираются в димеры и тетрамеры, а после секреции выстраиваются в зрелые микрофибриллы. Внутрирамочные мутации в этих генах приводят к доминантно-негативному эффекту, когда дефектные цепи включаются в сборку, нарушая формирование всей микрофибриллярной сети, что в итоге ослабляет связь матрикса с мышечными клетками;
• патогенез МБ 2-го типа связан с мутациями гена COL12A1, который кодирует альфа-цепь коллагена XII типа, относящегося к семейству FACIT. Этот белок также является важным компонентом внеклеточного матрикса и играет ключевую роль в поддержании его структуры и стабильности.

Вне зависимости от типа, мутации в генах в конечном итоге приводят к дефициту или качественной неполноценности соответствующих коллагенов, что клинически проявляется развитием дистальных и проксимальных контрактур и умеренной мышечной слабостью.

Эпидемиология

МБ встречается чрезвычайно редко. Распространённость достоверно неизвестна. В мировой литературе описано менее 100 случаев. Согласно данным исследований, проведённых в Северной Англии, распространённость МБ составляет примерно 0,77 случая на 100 000 человек.

Диагностика

Клиническая картина

Клиническая картина МБ характеризуется медленным прогрессированием и вариабельностью проявлений. Основными симптомами являются проксимальная мышечная слабость и контрактуры суставов, наиболее часто поражающие пальцы рук, запястья, локти и голеностопные суставы. Однако в некоторых случаях может отсутствовать либо мышечная слабость, либо контрактуры.

Файл:Cosmè Tura 011.jpg

Как и на этой картине, признак Бетлема — это неспособность полностью соприкоснуться ладонями и пальцами при поднятых локтях из-за контрактур пальцев.

Заболевание может проявляться уже в раннем детстве в виде врождённой или лёгкой гипотонии и задержки моторного развития. По мере взросления формируются более выраженные проксимальная слабость и сгибательные контрактуры, особенно в локтевых суставах, ахилловых сухожилиях и длинных сгибателях пальцев. Прогрессирование слабости происходит медленно: более двух третей пациентов старше 50 лет сохраняют способность к самостоятельной ходьбе в помещении, хотя могут нуждаться в средствах поддержки для передвижения на улице. Дыхательная недостаточность не является постоянным или обязательным признаком заболевания. Возраст дебюта и выраженность симптомов могут значительно различаться даже среди членов одной семьи.

У части пациентов с МБ могут наблюдаться различные кожные проявления. К ним относятся:

• фолликулярный кератоз, при котором устья волосяных фолликулов закупориваются пробками из ороговевших клеток, а также склонность к образованию келоидных рубцов в местах повреждений кожи;
• истончение и морщинистость кожи, напоминающая «сигаретную бумагу», что чаще всего отмечается в области коленных суставов.

Инструментальные исследования

При магнитно-резонансной томографии мышц у пациентов с МБ наблюдаются характерные изменения. Наиболее типично поражение латеральной широкой мышцы бедра, при котором патологический сигнал распределяется по её краю, а центральная часть остаётся относительно сохранной. Такая картина описывается как «периферическое» поражение. Прямая мышца бедра, напротив, часто имеет патологический очаг в своей центральной части, окружённый нормальной тканью, что визуально напоминает «центральное облако».

Ультразвуковое исследование: при МБ описываются характерные эхографические паттерны, такие как «симптом центральной тени», отражающие специфические миопатические процессы. Для оценки степени вовлечения мышц часто используется полуколичественная шкала Хекматта, которая помогает в дифференциальной диагностике миопатии Бетлема от других нейромышечных расстройств. Кроме того, данные ультразвукового исследования могут служить важным дополнением к генетическому анализу, особенно в случаях атипичного течения болезни или когда инвазивные методы, такие как биопсия мышцы, невозможны.

Лабораторные исследования

Биохимический анализ крови: возможно незначительное повышение активности креатинфосфокиназы.

Гистологическое исследование биоптата мышечной ткани: на ранних стадиях заболевания могут определяться неспецифические миопатические изменения (например, вариабельность размеров мышечных волокон или внутренние ядра). Однако по мере прогрессирования МБ в биоптате формируются более типичные дистрофические изменения. К ним относятся дегенерация и активная регенерация мышечных волокон, а также постепенное замещение мышечной ткани жировой и фиброзной соединительной тканью. Эти гистологические признаки отражают хронический процесс повреждения и перестройки мышечной архитектуры, характерный для данного заболевания.

Иммуногистохимическое исследование с анализом коллагена VI типа в культуре дермальных фибробластов является важным диагностическим методом. При наличии доминантно действующих генетических вариантов это исследование может выявить сниженное или аномальное отложение коллагена VI во внеклеточном матриксе. Характерным признаком также является повышенное внутриклеточное накопление (ретенция) белка, которое становится особенно очевидным при проведении процедуры пермеабилизации клеток для проникновения антител.

Молекулярно-генетический анализ проводится методом геномного секвенирования и позволяет определить мутации в генах, характерные для МБ (COL6A1, COL6A2, COL6A3 и COL12A1).

Дифференциальная диагностика

Дифференциальная диагностика МБ проводится со следующими заболеваниями:

1. Кальпаинопатия;
2. Мышечная дистрофия Эмери — Дрейфуса;
3. FHL1-ассоциированная миопатия;
4. LAMA2-ассоциированная мышечная дистрофия;
5. TTN-ассоциированная миопатия.

Осложнения

К наиболее тяжёлому возможному осложнению МБ относится дыхательная недостаточность, развивающаяся на фоне слабости дыхательных мышц.

Лечение

Лечение при МБ носит исключительно симптоматический и паллиативный характер, направленный на коррекцию конкретных проявлений заболевания и предотвращение вторичных осложнений. Основу составляет комплексная мультидисциплинарная реабилитация, включающая лечебную физкультуру с акцентом на пассивное и активное растяжение для поддержания амплитуды движений в суставах, а также эрготерапию для адаптации повседневной активности. Для лечения контрактур и прогрессирующего сколиоза при наличии показаний может применяться хирургическая коррекция. Респираторная поддержка неинвазивной вентиляцией лёгких (BiPAP) в ночное время применяется по показаниям для коррекции гиповентиляции и профилактики лёгочного сердца. Важными компонентами ведения также являются контроль массы тела для снижения нагрузки на ослабленную мускулатуру и подбор технических средств реабилитации для обеспечения мобильности.

Прогноз

МБ характеризуется очень медленным, многолетним прогрессированием с возможными длительными периодами стабилизации, длящимися десятилетиями. Несмотря на это, миопатический синдром у взрослых пациентов постепенно нарастает, что примерно к 50 годам у большинства приводит к утрате способности к самостоятельной ходьбе. Наиболее серьёзным осложнением, определяющим жизненный прогноз, является развитие дыхательной недостаточности вследствие слабости и паралича диафрагмы, что может стать причиной летального исхода.

Диспансерное наблюдение

Диспансерное наблюдение пациентов с МБ требует регулярного мультидисциплинарного контроля для своевременного выявления и коррекции осложнений. Оно включает ежегодное обследование у профильных специалистов:

• пульмонолог: проведение исследования функции внешнего дыхания (спирометрия) в положении стоя и лёжа, а также полисомнографии для оценки ночной гиповентиляции с целью своевременного назначения неинвазивной респираторной поддержки и последующего контроля её эффективности;
• ортопед: ежегодный клинический и рентгенологический мониторинг сколиоза для определения тактики ведения;
• кардиолог: ежегодная оценка состояния сердца, включающая эхокардиографию и электрокардиографию;
• реабилитолог и эрготерапевт: регулярная оценка мышечной силы, степени контрактур суставов и потребности в средствах технической реабилитации для поддержания мобильности.

Профилактика

Для профилактики МБ в семье рекомендуется медико-генетическое консультирование. Генетик оценивает риск рождения больного ребёнка на основе анализа родословной и молекулярно-генетической диагностики, а также объясняет доступные варианты репродуктивного планирования, включая пренатальную или преимплантационную диагностику.

Литература

• Saibaba J., Gomathy S. B., Senthilvelan S. et al. Expanding the Clinico-Genetic Scope of Bethlem Myopathy: A Family of Five Patients from Kerala англ. // Annals of Indian Academy of Neurology. — 2025. — том 28. — № 5. — С. 746—749. — DOI:10.4103/aian.aian_146_25
• Herrera Malpica W. S., Gómez J. C., Ortiz-Corredor F., et al. Multimodal Evaluation of Bethlem Myopathy with the c.788G > A Variant in the COL6A1 Gene: a case report with genetic, ultrasonographic, and structural-functional discordance correlations англ. // Acta Myologica. — 2025. — том 44. — № 2. — С. 57—61. — DOI:10.36185/2532-1900-1028

Одним из источников, использованных при создании данной статьи, является статья из википроекта «Рувики» («ruwiki.ru») под названием «Миопатия Бетлема», расположенная по адресу: — «https://ru.ruwiki.ru/wiki/Миопатия_Бетлема» Материал указанной статьи полностью или частично использован в Циклопедии по лицензии CC-BY-SA 4.0 и более поздних версий. Всем участникам Рувики предлагается прочитать материал «Почему Циклопедия?».