Синдром митохондриальной нейрогастроинтестинальной энцефалопатии

Синдром митохондриальной нейрогастроинтестинальной энцефалопатии

Болезнь человека

Синдро́м митохондриа́льной нейрогастроинтестина́льной энцефалопати́и (СМНЭ) – редкое наследственное заболевание, обусловленное мутациями гена TYMP. Патогенетически синдром связан с дисфункцией митохондрий, что приводит к поражению различных органов и систем. Заболевание проявляется комплексом тяжёлых нарушений, включающих выраженные расстройства моторики желудочно-кишечного тракта, задержку физического развития с прогрессирующим истощением, а также неврологическую симптоматику. Характерными неврологическими проявлениями являются птоз, наружная офтальмоплегия и сенсомоторная полинейропатия .

История

Впервые данное заболевание было описано в 1987 году врачом А. Бардози, который наблюдал 42-летнюю пациентку с характерным симптомокомплексом. В клинической картине преобладали наружная офтальмоплегия, выраженные нарушения всасывания питательных веществ, приведшие к хронической нутритивной недостаточности, а также мышечная атрофия и полинейропатия. Генетическая основа патологии была установлена в 1991 году, когда исследователи идентифицировали ответственный за развитие синдрома ген TYMP. Этот ген кодирует фермент тимидинфосфорилазу, дефицит которой приводит к характерным метаболическим нарушениям .

Классификация

Классификация СМНЭ включает :

• классический фенотип: дебют до 40 лет, активность тимидинфосфорилазы 0-10% от нормы, уровень тимидина >4 мкмоль/л и дезоксиуридина >5 мкмоль/л в плазме;
• поздний фенотип: дебют после 40 лет, активность тимидинфосфорилазы 10-30% от нормы, уровень тимидина 0.05-4 мкмоль/л и дезоксиуридина 0.05-5 мкмоль/л в плазме.

Этиология

В подавляющем большинстве случаев СМНЭ развивается вследствие мутаций в гене TYMP, расположенном в локусе 22q13. Ген TYMP кодирует фермент тимидинфосфорилазу, играющую ключевую роль в метаболизме нуклеозидов. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу .

Также описаны единичные случаи СМНЭ , ассоциированные с мутациями в генах RRM2B, POLG

Патогенез

Фермент тимидинфосфорилаза, локализованный в цитоплазме, играет ключевую роль в метаболизме нуклеозидов, катализируя превращение тимидина и дезоксиуридина в тимин и урацил соответственно. При мутациях в гене TYMP, кодирующем этот фермент, возникает патологическое накопление тимидина и дезоксиуридина на фоне дефицита дезоксицитидина как в цитоплазме, так и в митохондриальном матриксе. Это нарушает баланс дезоксирибонуклеозидтрифосфатов - критически важных компонентов для репликации митохондриальной ДНК. Возникающий дисбаланс приводит к двум основным типам повреждений митохондриальной ДНК: качественным (точечные мутации, делеции и дупликации) и количественным (значительное уменьшение количества копий мтДНК - феномен истощения). Эти нарушения в конечном итоге вызывают выраженный дефицит энергопродукции в зависимых от митохондриального дыхания тканях и органах, что клинически проявляется характерным для СМНЭ полиорганным поражением с преимущественным вовлечением желудочно-кишечного тракта и нервной системы .

Эпидемиология

В мировой медицинской практике зарегистрировано около 200 случаев данного заболевания, при этом в России описан лишь один подтверждённый случай. Возраст начала заболевания варьирует в широких пределах - от 5 месяцев до 50 лет и старше, однако в большинстве случаев первые клинические симптомы появляются в детском или подростковом возрасте, как правило, до 20 лет .

Диагностика

Клиническая картина

Заболевание характеризуется неуклонным прогрессированием симптоматики с преобладанием тяжёлых гастроэнтерологических нарушений. У пациентов развиваются выраженные расстройства моторики желудочно-кишечного тракта, проявляющиеся спастическими болями, упорной рвотой, диареей, дисфагией и парезом желудка, которые постепенно трансформируются в хроническую кишечную псевдообструкцию. Эти нарушения приводят к тяжёлым нарушениям питания и развитию кахексии .  

Неврологические проявления включают хроническую прогрессирующую наружную офтальмоплегию (с птозом или без него) и сенсомоторную полинейропатию. Реже наблюдаются менее специфичные симптомы - нейросенсорная тугоухость, пигментная ретинопатия и мозжечковые нарушения .  

Характерными фенотипическими особенностями пациентов являются астеническое телосложение и низкорослость, связанные с хронической нутритивной недостаточностью .

Инструментальная диагностика

При проведении магнитно-резонансной томографии головного мозга практически у всех пациентов выявляется лейкоэнцефалопатия, которая является основным и наиболее постоянным признаком заболевания. Другие структурные изменения мозга при этом отсутствуют .

Электронейромиография: выявляет периферическую нейропатию преимущественно демиелинизирующего типа .

При исследовании биоптата мышечной ткани обнаруживаются :

• дефицит активности ферментов дыхательной цепи;
• ультраструктурные аномалии митохондрий;
• признаки истощения митохондриальной ДНК, множественные делеции и соматические точечные мутации.

Лабораторная диагностика

Биохимический анализ крови: характерна повышенная концентрация лактата и триглицеридов .

Молекулярно-генетический анализ: характерно выявление мутации гена TYMP .

Дифференциальная диагностика

Дифференциальная диагностика СМНЭ проводится со следующими состояниями :

• анорексия;
• болезнь Крона;
• целиакия;
• гастроэнтерит;
• синдром раздражённого кишечника;
• болезнь Уиппла;
• хроническая воспалительная демиелинизирующая полинейропатия;
• болезнь Шарко — Мари — Тута;
• прогрессирующая наружная офтальмоплегия;
• синдром Кернса — Сейра.

Лечение

СМНЭ не имеет этиотропной терапии. Современные терапевтические подходы носят исключительно паллиативный характер и направлены на :

• коррекцию гастроинтестинальных нарушений;
• поддержание нутритивного статуса;
• купирование неврологической симптоматики;
• профилактику осложнений.

Основная цель всех терапевтических мероприятий - максимально возможное улучшение качества жизни пациентов и замедление прогрессирования заболевания .

Прогноз

Прогноз при СМНЭ определяется несколькими ключевыми факторами :

• степенью структурных нарушений;
• выраженностью клинических проявлений;
• наличием сопутствующих осложнений;
• своевременностью диагностики.

Вопрос о различиях в прогнозе классического и позднего фенотипов заболевания остаётся предметом дискуссий. Медиана продолжительности жизни пациентов составляет около 37 лет .

Профилактика

Не разработана.

Диспансерное наблюдение

Пациентам с СМНЭ показан индивидуальный план наблюдения, который зависит от тяжести проявлений заболевания

Литература

• Сухоруков В. С. Гастроинтестинальные нарушения при полисистемной митохондриальной недостаточности // Российский вестник перинатологии и педиатрии. — 2008. — № 5.
• Евтушенко С. К., Шестова Е. П., Морозова Т. М., Евтушенко Л. Ф., Прохорова Л. М., Перепечаенко Ю. М., Евтушенко И. С., Зима И. Е., Голубева И. Н. Неврологические проявления митохондриальных заболеваний у детей // Международный неврологический журнал. — 2012. — № 5 (51).

Одним из источников, использованных при создании данной статьи, является статья из википроекта «Рувики» («ruwiki.ru») под названием «Синдром митохондриальной нейрогастроинтестинальной энцефалопатии», расположенная по адресу: — «https://ru.ruwiki.ru/wiki/Синдром_митохондриальной_нейрогастроинтестинальной_энцефалопатии» Материал указанной статьи полностью или частично использован в Циклопедии по лицензии CC-BY-SA 4.0 и более поздних версий. Всем участникам Рувики предлагается прочитать материал «Почему Циклопедия?».