Этилмалоновая энцефалопатия
Этилмало́новая энцефалопати́я (ЭЭ; энцефалопати́я, пете́хии и этилмало́новая ацидурия) – это тяжёлое наследственное заболевание, при котором поражаются головной мозг, желудочно-кишечный тракт и кровеносные сосуды. Основные симптомы включают задержку развития с последующим регрессом, выраженные неврологические нарушения, повторяющуюся петехиальную сыпь, ортостатический акроцианоз и хроническую диарею. Заболевание возникает из-за дефицита митохондриального фермента – серной диоксигеназы. Недостаток этого фермента приводит к накоплению в организме токсичных веществ, в частности сероводорода и его производных, которые повреждают внутренние органы. Лечение носит патогенетический характер. Причиной болезни являются мутации в гене ETHE1[1].
История[править]
Впервые ЭЭ была описана в 1991 году врачом А. Бурлин. В своих работах он охарактеризовал это заболевание как синдром, сопровождающийся задержкой развития, акроцианозом, петехиальными высыпаниями и хронической диареей. Позже, в 2004 году, исследователи обнаружили, что болезнь связана с мутациями в гене ETHE1. Функциональная роль этого гена была окончательно установлена в 2009 году[1].
Этиология[править]
ЭЭ развивается из-за мутаций в гене ETHE1, кодирующем митохондриальную серную диоксигеназу. Этот фермент играет ключевую роль в метаболизме сероводорода. На сегодняшний день описано более 60 различных мутаций в данном гене, приводящих к развитию заболевания. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу[1][2].
Патогенез[править]
Серная диоксигеназа играет ключевую роль в метаболизме серосодержащих соединений. При его дефиците в организме накапливаются токсичные вещества, прежде всего сероводород и тиосульфат, что приводит к системному поражению тканей. Повышенная концентрация сероводорода оказывает разрушительное действие на клеточные мембраны, особенно в эндотелии сосудов и слизистой оболочке кишечника. Это провоцирует сосудистые нарушения в головном мозге, хроническую диарею с геморрагическим компонентом и появление характерной петехиальной сыпи. Кроме того, сероводород угнетает активность ключевых ферментов энергетического обмена — цитохром-С-оксидазы и ацил-КоА-дегидрогеназы. В результате нарушается митохондриальное дыхание, что приводит к патологическому накоплению лактата, ацилкарнитинов и этилмалоновой кислоты в нервной ткани и мышцах. Эти метаболиты обладают выраженным нейротоксическим действием[1].
Эпидемиология[править]
ЭЭ является крайне редким заболеванием. Всего в мире по данным разных источников описано от 70 до 100 случаев ЭЭ. Заболеваемость в России не установлена[1][3].
Диагностика[править]
Клиническая картина[править]
ЭЭ проявляется сразу после рождения или в первые месяцы жизни, быстро прогрессируя и приводя к тяжёлым неврологическим нарушениям. У младенцев наблюдается резкая мышечная слабость - они не могут держать голову, появляется частая рвота. С возрастом развивается глубокая задержка развития: дети не приобретают навыки речи, не обучаются, у них нарушается интеллект. Мышечная слабость постепенно сменяется повышенным тонусом и спастичностью, развиваются параличи нижних конечностей, что делает невозможным самостоятельную ходьбу. Характерны тяжёлые судорожные приступы, которые могут перерастать в угрожающий жизни эпилептический статус. Болезнь неуклонно прогрессирует, приводя к тяжёлой инвалидизации[1][2].
К другим системным проявлениям ЭЭ относятся: геморрагическая диарея, признаки слабости соединительной ткани, гидронефроз, крипторхизм и пороки сердца[2].
Инструментальная диагностика[править]
Магнитно-резонансная томография головного мозга: выявляются изменения в базальных ганглиях, возможны поражения ствола мозга, мозжечка, признаки атрофии и лейкоэнцефалопатии. Иногда обнаруживают сопутствующие врождённые аномалии[2].
Лабораторная диагностика[править]
Биохимический анализ крови: характерны лактат-ацидоз, повышенная концентрация ацилкарнитинов C4 и C5 в плазме[2].
Биохимический анализ мочи: характерна повышенная концентрация этилмалоновой кислоты, изобутирилглицина и 2-метилбутирилглицина[2].
Молекулярно-генетический анализ: характерно выявление мутации в гене ETHE1 методом секвенирования[1].
Дифференциальная диагностика[править]
Дифференциальная диагностика ЭЭ проводится со следующими состояниями[4]:
- дефицит ацил-КоА-дегидрогеназы короткоцепочечных жирных кислот;
- дефицит 3-гидроксиацил-КоА-дегидрогеназы;
- глутаровая ацидурия II типа;
- нарушения митохондриального электрон-транспортного пути флавопротеинов;
- недостаточность ферментов дыхательной цепи.
Лечение[править]
Лечение ЭЭ требует мультидисциплинарного подхода и включает: антиспастические препараты, миорелаксанты, противоэпилептические средства и раннюю физиотерапию для профилактики контрактур. Важно поддерживать адекватное питание и гидратацию при диарейных эпизодах. Имеются данные частичной эффективности рибофлавина и коэнзима Q10. Диета с ограничением серосодержащих аминокислот улучшает клинические и биохимические показатели. Для контроля избытка сероводорода применяют комбинацию метронидазола и N-ацетилцистеина: N-ацетилцистеин связывает атомы серы, а метронидазол снижает количество сульфид-продуцирующих бактерий в кишечнике. Уровень тиосульфата в плазме используют для мониторинга эффективности лечения. При острых метаболических нарушениях применяют гемодиализ. Перспективными методами лечения являются ортотопическая трансплантация печени и аденоассоциированная вирус-опосредованная генная терапия с переносом гена ETHE1, показавшая эффективность в экспериментальных моделях[2][5].
Прогноз[править]
Прогноз при данном заболевании в большинстве случаев неблагоприятный - хотя известны более лёгкие хронические формы болезни, большинство пациентов умирают в возрасте до 10 лет[3].
Диспансерное наблюдение[править]
Не разработано.
Профилактика[править]
В России обследования на ЭЭ не входят в программу обязательного неонатального скрининга. Семьям с больными детьми при планировании новой беременности рекомендуется медико-генетическое консультирование у врача-генетика[1].
Примечания[править]
- ↑ 1,0 1,1 1,2 1,3 1,4 1,5 1,6 1,7 Масленников Д.Н. Этилмалоновая энцефалопатия (русский) // Генокарта - генетическая энциклопедия. — 2021.
- ↑ 2,0 2,1 2,2 2,3 2,4 2,5 2,6 Govindaraj P., Sankaran B.P., Nagappa M. et al. Child Neurology: Ethylmalonic encephalopathy (английский) // Neurology. — 2020. — том 94. — № 12. — С. e1336-e1339. — DOI:10.1212/WNL.0000000000009144
- ↑ 3,0 3,1 Ethylmalonic encephalopathy (английский) // Orphanet. — 2024.
- ↑ Di Meo I., Lamperti C., Tiranti V. Ethylmalonic Encephalopathy (английский) // GeneReviews®. — Seattle (WA): 2017.
- ↑ Olivieri G., Martinelli D., Longo D. et al. Ethylmalonic encephalopathy and liver transplantation: long-term outcome of the first treated patient (английский). — 2021. — том 16. — № 229. — DOI:10.1186/s13023-021-01867-5
Литература[править]
- Костерина Е. А., Козенков И. И., Касымов В. А., Каменский П. А., Доминова И. Н., Королёва Ю. А., Патрушева В. Е., Богачёв Р. С., Литвинова Л. С., Бабак С. В., Моисеева Е. М., Богданов Е. А., Мухортова О. А., Вавилина Я. С., Михальченкова Т. А., Патрушев Максим Владимирович Митохондриальный белковый профиль и его роль в патологических процессах // Бюллетень сибирской медицины. — 2013. — № 3.
Шаблон:Врожденные нарушения метаболизма аминокислот
 | Одним из источников, использованных при создании данной статьи, является статья из википроекта «Рувики» («ruwiki.ru») под названием «Этилмалоновая энцефалопатия», расположенная по адресу:
Материал указанной статьи полностью или частично использован в Циклопедии по лицензии CC-BY-SA 4.0 и более поздних версий. Всем участникам Рувики предлагается прочитать материал «Почему Циклопедия?». |
|---|