Дефицит триозофосфатизомеразы

Дефицит триозофосфатизомеразы

Болезнь человека

Файл:Autosomal recessive - en.svg

Дефици́т триозофосфатизомера́зы (ДТ) — это редкое мультисистемное заболевание, характеризующееся врождённой гемолитической анемией и прогрессирующей нервно-мышечной дисфункцией, начинающейся в раннем детском возрасте. Неврологические проявления вариабельны, однако наиболее часто включает признаки поражения нижних мотонейронов: гипотонию, мышечную слабость и атрофию, а также гипорефлексию. У части пациентов могут наблюдаться дополнительные симптомы, такие как дистонические позы или спастичность. В большинстве описанных случаев летальный исход наступает в детском возрасте вследствие дыхательной недостаточности.

История

ДТ был описан в 1965 году. Исторически важным этапом стало полное определение аминокислотной последовательности этого фермента, выделенного из мышц кролика, которое было выполнено в 1975 году с помощью анализа перекрывающихся триптических пептидов.

Классификация

ДТ относится к группе болезней, называемых гликолитическими энзимопатиями.

Этиология

ДТ является аутосомно-рецессивным заболеванием, вызванным мутацией в гене TPI1, расположенном на хромосоме 12p13.31. Наиболее распространённым вариантом является точковая мутация в кодоне 104, приводящая к замене глутаминовой кислоты на аспарагиновую. Данный вариант проявляется в гомозиготном или компаунд-гетерозиготном состоянии.

Патогенез

Триозофосфатизомераза является ключевым ферментом гликолиза, ответственным за взаимопревращение трёхуглеродных сахаров — дигидроксиацетонфосфата и глицеральдегид-3-фосфата. Эта реакция критически важна для эффективного метаболизма глюкозы, поскольку обеспечивает использование дигидроксиацетонфосфата и ведёт к чистому производству аденозинтрифосфата в процессе анаэробного гликолиза. Фермент известен как «совершенный» катализатор, чья кинетика ограничена лишь скоростью диффузии субстрата.

Основной эффект патогенных миссенс-мутаций заключается не в полной потере каталитической функции, а в нарушении трёхмерной структуры и стабильности мутантного фермента. Нестабильный мутантный белок распознаётся клеточными системами, в частности, шаперонами — белками теплового шка Hsp70 и Hsp90. Вместо того чтобы помочь правильному сворачиванию, эти шапероны направляют дефектный белок на деградацию через убиквитин-протеасомный путь. Массивная деградация приводит к резкому снижению внутриклеточной концентрации функционально активного фермента, что является первичным биохимическим дефектом.

Дефицит активности триозофосфатизомеразы вызывает блокаду гликолитического пути, что приводит к значительному накоплению субстрата реакции — дигидроксиацетонфосфата . Этот субстрат обладает высокой реакционной способностью и может спонтанно разлагаться до высокотоксичного метилглиоксаля, мощного агента гликирования, который повреждает белки, липиды и ДНК, вызывая оксидативный стресс и дисфункцию клеток. Параллельно нарушение гликолиза снижает способность клетки к эффективному анаэробному производству аденозинтрифосфата.

Клинические проявления болезни являются следствием комбинации токсического эффекта метилглиоксаля и хронического энергетического дефицита. Поражение эритроцитов, полностью зависящих от гликолиза, приводит к врождённой гемолитической анемии. Поражение двигательных нейронов и мышечных клеток, высоко чувствительных к оксидативному стрессу и нехватке аднозинтрифосфата, проявляется прогрессирующей нейромышечной дегенерацией, мышечной слабостью и атрофией.

Эпидемиология

ДТ является крайне редким заболеванием: в США заболевание определено менее чем у 1000 человек. Заболевание встречается с одинаковой частотой у лиц мужского и женского пола. С момента первого описания этого состояния в медицинской литературе было зафиксировано лишь 50 подтверждённых случаев. Распространённость носительства одного патогенного варианта гена TPI1 оценивается в 0,4–1% среди представителей европеоидной и азиатской расы и достигает 4% среди афроамериканцев.

Диагностика

Клиническая картина

Клиническая ДТ картина вариабельна, однако в большинстве случаев включает два основных компонента: гемолитическую анемию и прогрессирующую неврологическую дисфункцию. Угрожающие жизни проявления, такие как дыхательная или сердечная недостаточность, как правило, развиваются в детском возрасте, хотя описаны и взрослые пациенты с менее тяжёлым течением. К основным синдромам при ДТ относятся:

• гемолитическая анемия определяется практически во всех случаях и часто развивается ещё до рождения и проявляется желтухой. Анемия обусловлена хроническим гемолизом, с которым костный мозг не справляется, и сопровождается слабостью, утомляемостью, бледностью, одышкой и увеличением селезёнки (спленомегалией);
• инфекции являются частым признаком болезни. Пациенты страдают от рецидивирующих бактериальных инфекций, наиболее часто поражающих дыхательную систему, что связано с нарушением функции лейкоцитов;
• неврологические проявления: при классической генерализованной форме признаки прогрессирующей дисфункции нервной системы становятся очевидными обычно в возрасте от 6 до 24 месяцев. Клиническая картина включает:
  • двигательные расстройства: дистония, тремор, дискинезия, спастичность, приводящие к скованности и нарушению движений;
  • прогрессирующее нейромышечное поражение, связанное с вовлечением спинальных мотонейронов: тяжёлая мышечная слабость, атрофия (амиотрофия), снижение мышечного тонуса (гипотония) и угасание глубоких сухожильных рефлексов;
  • когнитивные функции: задержка развития в большей степени связана с двигательным дефицитом, ограничивающим мобильность (например, способность ходить) и речь;
  • поражение других систем: у части пациентов развивается кардиомиопатия и дыхательная недостаточность вследствие слабости диафрагмы;
  • в единичных случаях описана тяжёлая судорожная микроцефальная энцефалопатия.

Лабораторные исследования

Гистологическое исследование: при исследовании мышечной ткани выявляются миопатические изменения,, при исследовании периферических нервов отмечается картина хронической аксональной нейропатии, что под микроскопом проявляется значительным повреждением аксонов — длинных тонких отростков нервных клеток, составляющих нервную ткань.

Спектрофотометрия: позволяет выявить дефицит активности фермента триозофосфатизомеразы и значительное, в 15–100 раз превышающее норму, накопление дигидроксиацетонфосфата.

Клинический анализ крови: характерна анемия.

Биохимический анализ крови: характерно повышение концентрации билирубина крови вследствие гемолиза.

Молекулярно-генетический анализ методом секвенирования позволяет выявить мутацию в гене TPI1.

Дифференциальная диагностика

Дифференциальная диагностика ДТ проводится со следующими заболеваниями:

• дефицит пируваткиназы;
• дефицит фосфоглицераткиназы.

Лечение

Специфического лечения ДТ нет. Терапия является исключительно симптоматической и поддерживающей. Основные методы включают переливания крови для коррекции тяжёлой гемолитической анемии, респираторную поддержку при дыхательной недостаточности, антибиотикотерапию для лечения инфекций, а также физическую и медикаментозную реабилитацию (противосудорожные средства, лечение кардиомиопатии) для улучшения качества жизни и коррекции неврологических и системных проявлений заболевания.

Прогноз

Прогноз при ДТ вариабелен и напрямую зависит от тяжести симптомов. Часть пациентов не переживает детский возраст из-за развития дыхательной недостаточности. В то же время описаны случаи, когда поражённые люди без выраженного повреждения нервной системы или тяжёлой мышечной слабости доживали до взрослого возраста.

Диспансерное наблюдение

Пациенты с ДТ нуждаются в наблюдении педиатра, гематолога и невролога. Объём и частота диспансерных обследований определяется индивидуально.

Профилактика

Профилактика ДТ заключается в медико-генетическом консультировании семей, где уже есть случай заболевания или выявлены носители патогенной мутации. В рамках консультации оценивается риск рождения больного ребёнка и разъясняются доступные репродуктивные варианты, включая пренатальную диагностику при наступившей беременности.

Литература

• Myers T. D., Li Y., Taiclet S. et al. Neuromuscular dysfunction and pathogenesis in triosephosphate isomerase deficiencyангл. // Scientific Reports. — 2024. — том 14. — С. 18575. — DOI:10.1038/s41598-024-69618-7
• Vogt A., Eicher S. L., Myers T. D. et al. A High-Content Screening Assay for Small Molecules That Stabilize Mutant Triose Phosphate Isomerase (TPI) as Treatments for TPI Deficiencyангл. // SLAS Discovery. — 2021. — том 26. — № 8. — С. 1029-1039. — DOI:10.1177/24725552211018198
• Harris C., Nelson B., Farber D. et al. Child Neurology: Triosephosphate isomerase deficiencyангл. // Neurology. — 2020. — том 95. — № 24. — С. e3448-e3451. — DOI:10.1212/WNL.0000000000010745

Одним из источников, использованных при создании данной статьи, является статья из википроекта «Рувики» («ruwiki.ru») под названием «Дефицит триозофосфатизомеразы», расположенная по адресу: — «https://ru.ruwiki.ru/wiki/Дефицит_триозофосфатизомеразы» Материал указанной статьи полностью или частично использован в Циклопедии по лицензии CC-BY-SA 4.0 и более поздних версий. Всем участникам Рувики предлагается прочитать материал «Почему Циклопедия?».