Лимфома маргинальной зоны селезенки

Лимфома маргинальной зоны селезенки

Болезнь человека

Лимфо́ма маргина́льной зо́ны селезё́нки (ЛМЗС) — это редкая индолентная В-клеточная опухоль, поражающая селезёнку, костный мозг и кровь, которая клинически часто проявляется бессимптомным увеличением селезёнки, общей слабостью, ночной потливостью, а у примерно 20% пациентов сопровождается аутоиммунными осложнениями, такими как аутоиммунная гемолитическая анемия или иммунная тромбоцитопения. Прогноз заболевания в целом благоприятный, однако, у около 30% пациентов наблюдается трансформация в агрессивную диффузную В-крупноклеточную лимфому.

История

Термин "спленическая маргинальная зонная лимфома" был впервые введён Шмидом и его коллегами в 1992 году, которые использовали его для описания четырёх случаев первичных В-клеточных лимфом селезёнки низкой степени злокачественности, обладавших особыми клиническими, морфологическими и иммунофенотипическими характеристиками.

Классификация

ЛМЗС входит в общую структуру лимфом маргинальной зоны.

Этиология

Согласно имеющимся научным данным, ведущей причиной развития ЛМЗС считается хроническая антигенная стимуляция иммунной системы. Этот процесс может быть спровоцирован персистирующими инфекциями или аутоиммунными заболеваниями. Установлена ассоциация между вирусом гепатита С и развитием ЛМЗС.

Патогенез

Хроническая антигенная стимуляция является краеугольным камнем в развитии ЛМЗС. Наиболее убедительные доказательства этого связаны с инфекцией вируса гепатита С, которая имеет сильную эпидемиологическую связь с лимфомой, особенно в эндемичных регионах .Предполагаемые механизмы включают прямое связывание вирусного белка E2 с рецептором CD81 на В-клетках, что потенцирует сигнал от В-клеточного рецептора, а также хроническую продукцию цитокинов и факторов роста, которые поддерживают пролиферацию и выживание В-клеток.

Геномные и транскриптомные исследования ЛМЗС указывают на центральную роль активации сигнального пути NF-κB в патогенезе этих заболеваний. Это подтверждается высокой распространённостью молекулярных нарушений, затрагивающих компоненты пути NF-κB, примерно у 40-50% пациентов, что делает активацию этого пути характерной чертой данных подтипов лимфом. Многочисленные исследования сообщают о сверхэкспрессии генов, вовлечённых в передачу сигнала NF-κB, включая вышестоящие сигналы от B-клеточного рецептора, Toll-подобных рецепторов и CD40, а также непосредственно NF-κB-связанных транскриптов, причём примерно у половины пациентов со СМЗЛ наблюдается ядерная экспрессия белков p50 и/или p52. Данная активация пути NF-κB является следствием совокупности геномных и эпигенетических событий. Соматические мутации в ключевых регуляторах пути, такие как мутации генов TNFAIP3, BIRC3, CARD11, MAP3K14, TRAF3 и MYD88, а также геномные повреждения KLF2, действуют согласованно с аберрантным метилированием ДНК и нарушенной экспрессией микроРНК. Следствием непрерывной передачи сигнала NF-κB является секреция провоспалительных цитокинов, таких как интрелейкин-6 и интерлейкин-2. Это создаёт петлю положительной обратной связи, которая дополнительно усиливает активацию NF-κB. Высвобождение этих цитокинов также запускает каскад киназ, которые через фосфорилирование активируют путь JAK/STAT.

ЛМЗС развивается в белой пульпе селезёнки, формируя бифазную гистологическую картину: средние по размеру моноцитоидные В-клетки образуют бледное кольцо вокруг фолликула по маргинальной зоне, в то время как мелкие центроцитоподобные клетки разрушают мантийную зону и колонизируют герминативные центры. Часто наблюдается плазмоцитарная дифференцировка различной степени выраженности. Неопластические клетки могут инфильтрировать красную пульпу очагово или диффузно с последующим распространением в синусы, а также часто проникают в стенки крупных сосудов. Крупные клетки встречаются редко, и их увеличение может указывать на трансформацию в более агрессивную лимфому. Инфильтрат может сопровождаться эпителиоидными гистиоцитами, иногда в таком количестве, что они маскируют опухолевые клетки. Часто вовлекаются лимфоузлы ворот селезёнки с картиной нодулярной пролиферации, облитерацией реактивных герминативных центров и инфильтрацией синусов.

Эпидемиология

ЛМЗС представляет собой редкое заболевание, на долю которого приходится около 0.6% всех случаев неходжкинских лимфом и примерно 2% лимфоидных злокачественных новообразований, с ежегодной заболеваемостью 0.13 случая на 100 000 населения. Медиана возраста диагностирования заболевания составляет 65–70 лет, при этом эпидемиологические исследования не выявляют выраженного преобладания среди пациентов какого-либо пола.

Диагностика

Клиническая картина

Клиническая картина ЛМЗС характеризуется длительным и часто бессимптомным течением. Примерно у четверти пациентов на ранних стадиях заболевание не вызывает каких-либо специфических жалоб. Ключевым и основным проявлением является спленомегалия (увеличение селезёнки), которая может вызывать чувство дискомфорта, тяжести или боли в левом подреберье. По мере прогрессирования болезни присоединяются общие конституциональные симптомы: немотивированная слабость, повышенная утомляемость, снижение массы тела, ночная потливость, а иногда и кожный зуд. Несмотря на вялотекущий характер заболевания, в части случаев ЛМЗС может демонстрировать агрессивное течение с быстрым нарастанием симптоматики.

Лабораторные исследования

Клинический анализ крови: возможно выявление анемии и тромбоцитопении.

С целью оценки общего состояния пациента и выявления сопутствующей патологии выполняются биохимический анализ крови, коагулограмма и клинический анализ мочи.

Иммуногистохимическое исследование биоптата селезёнки: ЛМЗС характеризуется поверхностной экспрессией IgM, CD20, CD27 и CD49d. Экспрессия других маркеров, таких как IgD, CD5, CD11c и CD25, может быть вариабельной и непостоянной. Ключевое диагностическое значение имеет отсутствие экспрессии CD103, CD123, аннексина A1 и циклина D1, что позволяет надёжно дифференцировать ЛМЗС от других В-клеточных лимфом, в частности от волосатоклеточного лейкоза и мантийноклеточной лимфомы.

Цитогенетический анализ крови: типичными для ЛМЗС являются делеция длинного плеча хромосомы 7 в локусе 7q22-q32 и увеличение числа копий хромосомы 3 или её длинного плеча (3q), которые встречаются примерно в четверти случаев. Часто также наблюдаются сложные перестройки, затрагивающие хромосомы 1, 3, 7, 8 и 14. Особое клиническое значение имеют делеции локуса 17p, приводящие к потере гена-супрессора опухолевого роста TP53; такие нарушения обнаруживаются у 8–20% пациентов и являются прогностически неблагоприятным фактором, ассоциированным с агрессивным течением заболевания.

Молекулярно-генетический анализ крови методом полногеномного секвенирования: ЛМЗС характеризуется рекуррентными мутациями в ключевых генах, регулирующих важнейшие функции В-клеток. Наиболее часто мутации генов KLF2, NOTCH2 и TP53. Также часто встречаются мутации в генах TNFAIP3, KMT2D и MYD88.

Инструментальные исследования

Компьютерная томография и позитронно-эмиссионная томография являются методами, позволяющими стадировать заболевание и выявить опухолевые очаги вне селезёнки. Также методы используются для контроля за динамикой опухолевого процесса в процессе терапии.

Ультразвуковое исследование: является методом, позволяющим выявить наличие поражённых лимфатических узлов.

Дифференциальная диагностика

Дифференциальная диагностика ЛМЗС проводится со следующими заболеваниями:

• реактивная фолликулярная гиперплазия;
• хронический лимфолейкоз;
• мантийноклеточная лимфома;
• фолликулярная лимфома;
• волосатоклеточный лейкоз;
• диффузная В-клеточная лимфома селезёночной красной пульпы;
• лимфоплазмоцитарная лимфома;
• вторичное поражение селезёнки при экстранодальной лимфоме маргинальной зоны;
• нодальная лимфома маргинальной зоны;
• моноклональный В-клеточный лимфоцитоз.

Осложнения

При ЛМЗС возможно развитие аутоиммунными осложнений, например, аутоиммунной гемолитической анемии или иммунной тромбоцитопении.

Основные осложнения при ЛМЗС связаны со спленэктомией. Их можно разделить на непосредственные и отдалённые:

• к непосредственным осложнениям спленэктомии относятся: нарушение функции лёгких, развитие тромбоза глубоких вен или тромбоза воротной вены, а также кровотечения;
• главным отдалённым осложнением является повышенная восприимчивость к бактериальным инфекциям.

Лечение

Лечение ЛМЗС начинается при наличии определённых показаний, к которым относятся симптоматическая и прогрессирующая спленомегалия, значительная цитопения (снижение количества эритроцитов, тромбоцитов или нейтрофилов) и развитие аутоиммунных осложнений. При отсутствии этих явлений допустима тактика динамического наблюдения.

Стратегия лечения зависит от инфицирования пациента вирусом гепатита С. При его выявлении первоочередной мерой является проведение противовирусной терапии, что часто приводит к регрессу лимфомы. Пациентам без данной инфекции или при невозможности противовирусного лечения предлагаются следующие варианты: монотерапия ритуксимабом, иммунохимиотерапия или спленэктомия.

Спленэктомия рассматривается при значительном увеличении селезёнки, угрозе её разрыва, выраженной цитопении или при противопоказаниях к лекарственной терапии. Удаление селезёнки быстро улучшает показатели крови и устраняет симптомы, оно не приводит к полной ремиссии, так как опухолевые клетки остаются в костном мозге и лимфоузлах. Обязательной мерой при планировании операции является вакцинация против пневмококка, менингококка и гемофильной палочки.

Прогноз

ЛМЗС характеризуется благоприятным прогнозом. При отсутствии выраженного гиперспленизма и признаков прогрессирования заболевания медиана выживаемости пациентов может превышать 10 лет.

Диспансерное наблюдение

Взрослым пациентам, завершившим лечение по поводу ЛМЗС с достижением полной ремиссии, рекомендуется регулярное диспансерное наблюдение у врача-онколога или врача-гематолога. График наблюдения предполагает осмотры каждые 3 месяца в течение первого года после завершения терапии, каждые 6 месяцев в течение второго года, а затем ежегодно. После пяти лет, при условии достижения стойкой ремиссии, осмотры могут проводиться раз в два года. Программа диспансерного наблюдения включает тщательный сбор жалоб, клинический осмотр пациента, рентгенографию органов грудной клетки, ультразвуковое исследование брюшной полости и периферических лимфатических узлов.

Профилактика

Не разработана.

Литература

• Хвастунова А.Н., Аль-Ради Л.С., Федянина О.С., Джулакян У.Л., Капранов Н.М., Закирова А.О., Луговская С.А., Наумова Е.В., Атауллаханов Ф.И., Кузнецова С.А. Особенности морфологии и иммунофенотипа опухолевых клеток лимфомы из клеток маргинальной зоны селезёнки (исследование с помощью клеточного биочипа)рус. // Онкогематология. — 2017. — том 12. — № 1. — С. 71-77. — DOI:10.17650/1818-8346-2017-12-1-71-77
• Arcaini L., Rossi D., Paulli M. Splenic marginal zone lymphoma: from genetics to managementангл. // Blood. — 2016. — том 127. — № 17. — С. 2072-2081. — DOI:10.1182/blood-2015-11-624312
• Zhang S., Xuan Z., Zhang L. et al. Splenic marginal zone lymphoma: a case report and literature reviewангл. // World J Surg Onc. — 2020. — том 18. — С. 259. — DOI:10.1186/s12957-020-02030-3
• Mirandari A., Parker H., Ashton-Key M., Stevens B., Walewska R., Stamatopoulos K., Bryant D., Oscier D.G., Gibson J., Strefford J.C. The genomic and molecular landscape of splenic marginal zone lymphoma, biological and clinical implicationsангл. // Explor Target Antitumor Ther. — 2024. — том 5. — № 4. — С. 877-901. — DOI:10.37349/etat.2024.00253
• Российское общество онкогематологов, Национальное гематологическое общество, Ассоциация онкологов России. Лимфома маргинальной зоны (рус.). Рубрикатор клинических рекомендаций. Министерство Здравоохранения Российской Федерации (20 декабря 2023). Дата обращения: 6 ноября 2025.

Одним из источников, использованных при создании данной статьи, является статья из википроекта «Рувики» («ruwiki.ru») под названием «Лимфома маргинальной зоны селезенки», расположенная по адресу: — «https://ru.ruwiki.ru/wiki/Лимфома_маргинальной_зоны_селезенки» Материал указанной статьи полностью или частично использован в Циклопедии по лицензии CC-BY-SA 4.0 и более поздних версий. Всем участникам Рувики предлагается прочитать материал «Почему Циклопедия?».