Дефицит фумаразы
Дефици́т фумара́зы (ФД, фума́ровая ацидури́я) — это тяжёлое аутосомно-рецессивное метаболическое расстройство, вызванное недостаточной активностью фермента фумаразы. Этот фермент катализирует обратимую реакцию превращения фумарата в S-малат. В связи с ключевой ролью фумаразы в производстве энергии, её дефицит приводит к раннему началу тяжёлой энцефалопатии. Ген, мутации в котором, вызываются развитие ДФ, расположен на хромосоме 1q42.1. Описано в общей сложности 362 варианта этого гена, однако только 34 из них были обнаружены у пациентов с ДФ[1].
История[править]
Первый пациент с ДФ, у которого наблюдались летаргия, микроцефалия и мышечная гипотония в сочетании с выделением фумаровой кислоты с мочой, был описан Цинном и соавторами в 1986 году. Однако впервые ДФ был зарегистрирован ещё в 1983 году Уэланом и соавторами у двух родных братьев[2].
Этиология[править]
ДФ вызывается мутациями в гене FH, расположенном на длинном плече хромосомы 1 (локус 1q42.1), который кодирует фермент фумаратгидратазу. На сегодняшний день в общей сложности описано 362 варианта (мутации) данного гена, однако лишь 34 из них были идентифицированы у пациентов с ДФ. Наиболее часто с развитием дефицита фумаразы ассоциирован вариант p.Lys477dup[1][3].
Патогенез[править]
Ген FH кодирует как митохондриальную, так и цитозольную изоформы фермента фумаратгидратазы, которые катализируют гидратацию фумарата в малат. Митохондриальная фумаратгидратаза является важной частью цикла трикарбоновых кислот и необходима для эффективного окислительного фосфорилирования в митохондриях. Цитозольная изоформа фермента метаболизирует фумарат, образующийся в цикле мочевины, в цикле пуриновых нуклеотидов и во время синтеза аргинина. Дефицит фермента приводит к генетическому блоку в цикле Кребса и неспособности клеток метаболизировать фумарат в цитозоле. Как следствие, фумарат в значительных количествах накапливается внутриклеточно и внеклеточно, а его чрезмерные уровни токсичны для клеток, что вызывает множественные нарушения развития[3].
Потеря ферментативной активности приводит к накоплению внутриклеточного фумарата, который, как полагают, функционирует как онкометаболит — промежуточный продукт клеточного метаболизма, способствующий образованию рака. Известно, что фумарат конкурентно ингибирует оксигеназы, что приводит к повышенной стабильности факторов, которые считаются онкогенными драйверами в некоторых опухолях. Высокие уровни цитоплазматического фумарата также приводят к модификации цистеиновых остатков белков с образованием производного цистеина в процессе, называемом сукцинированием, тем самым затрагивая множество клеточных путей. Кроме того, повышенный уровень фумарата сукцинирует глутатион, и, истощая его запасы, вызывает окислительный стресс, общую черту многих видов рака. В то время как точный причинный механизм, с помощью которого повышенный фумарат способствует образованию рака, недостаточно изучен, высока вероятность, что фумарат синергетически воздействует на множество клеточных путей, тем самым аккумулируя онкогенный эффект[3].
Эпидемиология[править]
ДФ является очень редким наследственным метаболическим заболеванием: в литературе, по разным данным, описано от 51 до 100 случаев этого заболевания[1][4].
Диагностика[править]
Клиническая картина[править]
Клиническая картина ДФ характеризуется тяжёлыми полиорганными нарушениями, манифестирующими как в пренатальном периоде, так и сразу после рождения:
- пренатальный период нередко осложняется многоводием, маловодием, задержкой внутриутробного развития и преждевременными родами. Возможно выявление пороков развития головного мозга,
- в неонатальном периоде заболевание проявляется тяжёлой энцефалопатией. У новорождённых отмечаются выраженная мышечная гипотония, угнетение сознания (от летаргии до комы), трудности с кормлением и отсутствие прибавки в весе. Характерным признаком является наличие специфических дисморфических черт лица: запавшая переносица, выступающий лоб (лобные бугры), широко расставленные глаза, а также аномалии строения носа и ушных раковин;
- неврологическая симптоматика является ведущей: практически у всех пациентов наблюдаются эпилептические приступы, часто в форме инфантильных спазмов, которые отличаются высокой устойчивостью к противоэпилептической терапии. Несмотря на возможный нормальный размер черепа при рождении, в дальнейшем часто развивается микроцефалия, отражающая нарушение роста мозга;
- редкими сопутствующими проявлениями могут быть полицитемия и нейтропения, гепатоспленомегалия, панкреатит и атрофия зрительных нервов. Выраженность симптомов может варьироваться, и описаны единичные случаи с менее тяжёлым течением, когда пациенты способны к передвижению и обучению по специальным программам;
- для ДФ также характерен синдром наследственного лейомиоматоза и почечно-клеточного рака. Для данного синдрома характерно наличие кожных лейомиом, лейомиом матки и почечно-клеточного рака. Почечные опухоли, как правило, являются односторонними, солитарными и обладают агрессивным характером течения.
Инструментальная диагностика[править]
При магнитно-резонансной томографии головного мозга выявляются структурные аномалии мозга: уменьшение его объёма (атрофия), полимикрогирия, аномалии мозолистого тела, гипоплазия ствола мозга и задержка миелинизации[3].
Лабораторная диагностика[править]
Биохимический анализ крови: характерны лактат-ацидоз и гирпераммониемия[1].
Биохимический анализ мочи: характерна повышенная концентрация фумарата[1].
Молекулярно-генетический анализ: характерно выявление мутации в гене FH методом секвенирования[1]
Лечение[править]
Пациентам с ДФ доступно исключительно симптоматическое лечение. Новорождённым может потребоваться установка гастростомы для обеспечения адекватного питания. При подборе противосудорожной терапии следует избегать кетогенной диеты, поскольку она противопоказана при данном типе ферментативных нарушений. В некоторых случаях полезна физиотерапия, направленная на коррекцию сколиоза и улучшение мобильности. Для пациентов с менее тяжёлыми проявлениями необходимы занятия по специальному образованию и эрготерапия с целью улучшения моторных навыков и развития речи[4].
Прогноз[править]
Течение заболевания является тяжёлым и прогностически неблагоприятным. Значительная часть детей погибает в младенчестве или раннем детском возрасте от осложнений (например, дыхательная недостаточность или аспирация). У выживших развивается глубокий неврологический дефицит: они остаются невербальными, неспособными к самостоятельному передвижению, у них формируются спастичность, контрактуры суставов и сколиоз[3]
Диспансерное наблюдение[править]
Пациенты с ДФ находятся под наблюдением у офтальмолога, педиатра, ортопеда и невролога[3].
Профилактика[править]
Если оба родителя являются носителями патогенного варианта гена FH, то риск рождения больного ребёнка составляет 25 %. После идентификации мутаций у пробанда становится возможным проведение генетического тестирования родственников из группы риска на предмет носительства, а также пренатальная и преимплантационная генетическая диагностика[3].
Примечания[править]
- ↑ 1,0 1,1 1,2 1,3 1,4 1,5 Peetsold M., Goorden S., Breuning M. et al. Fumarase Deficiency: A Case With a New Pathogenic Mutation and a Review of the Literature англ. // Journal of Child Neurology : Журнал. — 2020. — том 36. — № 4. — С. 310—323. — DOI:10.1177/0883073820962931
- ↑ Allegri G., Fernandes M.J., Scalco F.B. et al. Fumaric aciduria: an overview and the first Brazilian case report англ. // Journal of Inherited Metabolic Disease : Журнал. — 2010. — том 33. — № 4. — С. 411—419. — DOI:10.1007/s10545-010-9134-2
- ↑ 3,0 3,1 3,2 3,3 3,4 3,5 3,6 Coman D., Kranc K.R., Christodoulou J. Fumarate Hydratase Deficiency англ. // GeneReviews®. — 2020. — PMID 20301679.
- ↑ 4,0 4,1 Pascale de Lonlay Fumaric aciduria англ. // Orphanet. — 2013.
Литература[править]
- Yoganathan S., Srinivasaraghavan R., Kumar M., Kratz L., Mular S., Sudhakar S.V., Malik P., Chandran M., Thomas M., Danda S. Fumaric Aciduria: A Rare Cause of Refractory Epilepsy англ. // Annals of Indian Academy of Neurology : Журнал. — 2022. — том 25. — № 4. — С. 738—740. — DOI:10.4103/aian.aian_47_22 — PMID 36211164.
Шаблон:Врожденные нарушения метаболизма аминокислот
 | Одним из источников, использованных при создании данной статьи, является статья из википроекта «Рувики» («ruwiki.ru») под названием «Дефицит фумаразы», расположенная по адресу:
Материал указанной статьи полностью или частично использован в Циклопедии по лицензии CC-BY-SA 4.0 и более поздних версий. Всем участникам Рувики предлагается прочитать материал «Почему Циклопедия?». |
|---|