Нефрогенный несахарный диабет
Нефроге́нный неса́харный диабе́т (ННД) представляет собой синдром, для которого характерна клиническая триада: полиурия, полидипсия и гипернатриемия. Это состояние возникает из-за физиологической неспособности концентрировать мочу в результате нечувствительности почек к антидиуретическому гормону (АДГ), что приводит к повышенному выделению разбавленной мочи [1].
История[править]
В начале XX века немецкий учёный Де Ланге обнаружил, что некоторые пациенты с несахарным диабетом не реагируют на экстракты задней доли гипофиза, а заболевание в их семьях не передавалось по мужской линии. Позже Форссман подтвердил, что почки играют ключевую роль в развитии резистентных к терапии форм несахарного диабета. Уоринг описал врождённый синдром, проявляющийся вскоре после рождения полиурией, полидипсией, гипернатриемией, дегидратацией и неспособностью концентрировать мочу, предположив дефект канальцевой реабсорбции воды с X-сцепленным наследованием. В 1947 году Уильямс и Генри ввели термин «нефрогенный несахарный диабет» для обозначения врождённого синдрома, характеризующегося нечувствительностью почек к вазопрессину, и установили его наследственный характер с передачей через бессимптомных женщин мужскому потомству, связав патологию с дефектом петли Генле и дистальных канальцев [2].
Классификация[править]
ННД может быть классифицирован на [3][4]:
- врождённый, который в свою очередь делится на аутосомно-доминантную, аутосомно-рецессивную и Х-сцепленную формы. Также к этой группе относится ННД, связанный с мутациями в транспортёре мочевины;
- приобретённый - может развиться вследствие приёма препаратов, блокирующих действие АДГ ( например, литий, некоторые антибиотики, противогрибковые и противоопухолевые средства).
Классификация ННД по механизму развития:
I. Первичные нарушения передачи гормонального сигнала (наследственные аномалии) [5]:
- изменение количества и аффинности рецепторов;
- нарушения взаимодействия рецепторов с G-белками;
- ускоренная деградация вторичного посредника — цАМФ;
- нарушения свойств водных каналов;
- нарушение реакции целой почки на гормональный сигнал.
II. Вторичные нарушения передачи сигнала и реакции почки на гормональные воздействия [5]:
- нарушения, вызванные изменениями электролитного состава плазмы;
- нарушения, вызванные фармакологическими и токсическими воздействиями;
- нарушения, связанные с приобретённым изменением структуры и целостности почек.
Этиология[править]
ННД возникает из-за нечувствительности почек к АДГ. Врождённые нарушения чаще связаны с мутациями в генах AVPR2 и AQP2. Приобретённый ННД развивается на фоне электролитных нарушений, обструктивной уропатии или приёма лекарств [1].
Патогенез[править]
АДГ, синтезируемый в гипоталамусе и секретируемый задней долей гипофиза, играет ключевую роль в регуляции водного баланса. При повышении осмоляльности плазмы (>280–290 мОсм/кг) его секреция усиливается. Гормон связывается с V2-рецепторами на базолатеральной мембране главных клеток собирательных трубочек, активируя каскад реакций: синтез циклического аденозинмонофосфата, фосфорилирование и транспортировку аквапорина-2 к апикальной мембране. Это обеспечивает реабсорбцию воды. При ННД данный механизм нарушается из-за резистентности почек к АДГ[1].
Генетические формы ННД обусловлены мутациями в генах, критичных для работы V2-рецепторов или водных каналов. Х-сцепленный тип связан с дефектами гена AVPR2, приводящими к нечувствительности V2-рецепторов. Аутосомные формы (доминантные/рецессивные) возникают из-за мутаций гена AQP2 , нарушающих функцию аквапорина-2. Реже встречаются дефекты генов SLC14A1 и SLC14A2, кодирующих переносчики мочевины, что ухудшает осмотический градиент мозгового вещества почек [4].
Приобретённые формы ННД развиваются под действием внешних факторов. Литий, накапливаясь в клетках, подавляет аденилатциклазу, снижая экспрессию AQP2. Обструктивная уропатия вызывает аналогичные изменения через угнетение синтеза аквапоринов. Другие причины — электролитные нарушения (гиперкальциемия, гипокалиемия) и лекарственные препараты (тетрациклины, фуросемид), которые нарушают работу канальцев или рецепторов. Во всех случаях итогом становится неспособность почек концентрировать мочу, что приводит к полиурии и дегидратации [1].
Эпидемиология[править]
Х-сцепленная форма ННД преимущественно проявляется у мужчин. Женщины могут быть носителями этой мутации, иногда у них наблюдаются лёгкие симптомы. Аутосомно-доминантная, аутосомно-рецессивная и приобретённая формы ННД встречаются с одинаковой частотой у обоих полов. Симптомы могут возникнуть в любом возрасте, обычно внезапно и без предвестников [6].
Распространённость наследственного ННД точно не установлена, но Х-сцепленная форма встречается примерно у 4 на 1 000 000 новорождённых. При этом приобретённая форма ННД диагностируется значительно чаще наследственных форм. Длительный приём препаратов лития приводит к развитию ННД примерно у 55% пациентов. Точные данные о распространённости приобретённого ННД в общей популяции отсутствуют [6].
Диагностика[править]
Клиническая картина
У детей с ННД основными симптомами являются выраженная полиурия (выделение от 3 до 18 литров мочи в сутки в зависимости от возраста) и постоянная мучительная жажда. Характерны сопутствующие нарушения: ночное и дневное недержание мочи, хронические запоры, сниженное потоотделение и слюноотделение. Эти дети отличаются эмоциональной неустойчивостью - они раздражительны, плаксивы, часто демонстрируют резкие перепады настроения. Со стороны когнитивных функций отмечаются ухудшение памяти, снижение концентрации внимания, рассеянность. Может наблюдаться как гиперактивность, так и патологическая заторможенность. Формируется типичный астеноневротический синдром с задержкой физического развития. Постоянная жажда и необходимость частого мочеиспускания меняют поведенческие стереотипы [4].
Пациенты с ННД могут отставать в физическом развитии. Это может быть связано с неоптимальным контролем заболевания в детском возрасте или недостаточным питанием (например, при синдроме нарушенного всасывания) [6].
У взрослых пациентов с ННД может развиваться ортостатическая гипотензия, которая проявляется головокружениями и кратковременными эпизодами потери сознания (ортостатическими коллапсами) [6].
Лабораторная диагностика
Клинический анализ мочи: характерны крайне низкие показатели относительной плотности мочи (1001-1003) и её осмоляльности (<200 мосмоль/кг H₂O) [4].
Молекулярно-генетическое исследование (полимеразная цепная реакция или секвенирование) выявляет патогенные мутации в генах, ассоциированных с различными формами ННД [4]:
- при Х-сцепленном рецессивном типе в 90% случаев обнаруживают мутации гена AVPR2, кодирующего V2-рецептор АДГ.
- при аутосомных формах (как рецессивных, так и доминантных) идентифицируют мутации гена AQP2.
Биохимический анализ крови: характерно снижение концентрации глюкозы и электролитов [4].
Инструментальная диагностика
Магнитно-резонансная томография головного мозга позволяет исключить центральную форму несахарного диабета [7].
Ультразвуковое исследование почек может выявить расширение чашечно-лоханочной системы при обструктивной уропатии [7].
Для диагностики ННД применяют тест в водной депривацией. Суть теста заключается в создании контролируемого состояния умеренного обезвоживания для оценки способности почек концентрировать мочу. Исследование проводят в стационаре под постоянным медицинским наблюдением с регулярным лабораторным мониторингом. Критерии диагностики ННД [1]:
- осмоляльность сыворотки >300 мОсм/кг;
- осмоляльность мочи <600 мОсм/кг после дегидратации;
- отсутствие реакции на десмопрессин подтверждает нефрогенную форму.
Дифференциальная диагностика[править]
Дифференциальную диагностику ННД проводят со следующими заболеваниями [6]:
- центральный несахарный диабет;
- сахарный диабет;
- первичная (психогенная) полидипсия.
Осложнения[править]
Характерными осложнениями ННД являются [4]:
- дилатация чашечно-лоханочной системы;
- мегауретер;
- мегацистис;
- гидронефроз;
- хроническая болезнь почек.
Лечение[править]
Основная цель терапии - уменьшение полиурии и полидипсии при профилактике осложнений [4].
Медикаментозная терапия включает несколько подходов. На первом месте стоят тиазидные диуретики, которые снижают диурез. Их можно применять как в виде монотерапии, так и в комбинациях. В комбинированных схемах тиазиды сочетают с нестероидными противовоспалительными препаратами или калийсберегающими диуретиками. Такие сочетания позволяют усилить антидиуретический эффект и уменьшить побочные действия [4].
Все пациенты с врождённой формой заболевания нуждаются в пожизненном лечении. Терапия подбирается индивидуально с учётом возраста, массы тела и сопутствующих состояний [4].
Прогноз[править]
Врождённый ННД — это тяжёлое наследственное заболевание почечных канальцев, требующее постоянного лечения. У маленьких детей даже незначительное ограничение жидкости может вызвать опасное обезвоживание с повышением уровня натрия в крови и лихорадкой. Согласно исследованиям, выживаемость пациентов с врождённым ННД составляет [4]:
- 96% в первые 20 лет жизни;
- 85% к 25-30 годам;
- 73% к 35 годам.
Прогноз при приобретённых формах зависит от прогрессирования заболевания и развития хронической болезни почек [8].
Диспансерное наблюдение[править]
Пациентам с ННД показано диспансерное наблюдение [7]:
- Плановая оценка (1 раз в год при стабильном течении):
- количество и продолжительность эпизодов жажды в течение суток;
- суточный диурез;
- частота ночных мочеиспусканий;
- клинический анализ мочи;
- биохимический анализ крови: концентрация натрия, калия, глюкозы, креатинина;
- Дополнительные исследования при декомпенсации:
- анализ мочи по Зимницкому.
Профилактика[править]
Не разработана.
Примечания[править]
- ↑ 1,0 1,1 1,2 1,3 1,4 Catherine Kavanagh, Natalie S. Uy Nephrogenic Diabetes Insipidus // Pediatric Clinics of North America. — 2019-02. — В. 1. — Vol. 66. — С. 227–234. — ISSN 0031-3955. — DOI:10.1016/j.pcl.2018.09.006
- ↑ Valenti, G., & Tamma, G. (2016). History of Diabetes Insipidus. Giornale italiano di nefrologia : organo ufficiale della Societa italiana di nefrologia, 33 Suppl 66, 33.S66.1.
- ↑ Гусейнова Р.М., Пигарова Е.А., Дзеранова Л.К. Ремиссия нефрогенного несахарного диабета (резистентность к антидиуретическому гормону): описание редкого клинического случая. Ожирение и метаболизм. 2024;21(1):92-98. https://doi.org/10.14341/omet13007
- ↑ 4,00 4,01 4,02 4,03 4,04 4,05 4,06 4,07 4,08 4,09 4,10 Савенкова Н.Д., Семенова О.А., Степанова А.А. Врожденный нефрогенный несахарный диабет у детей и подростков. Новая стратегия терапии. Нефрология. 2017;21(3):9-17. https://doi.org/10.24884/1561-6274-2017-3-9-17
- ↑ 5,0 5,1 Багров Я.Ю. Нефрогенный несахарный диабет: патогенез и клинические варианты. Нефрология. 1997;1(3):11-17. https://doi.org/10.24884/1561-6274-1997-1-3-11-17
- ↑ 6,0 6,1 6,2 6,3 6,4 Nephrogenic Diabetes Insipidus (англ). National Organization For Rare Disorders (02/06/2023).
- ↑ 7,0 7,1 7,2 Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Пигарова Е.А., Дзеранова Л.К., Рожинская Л.Я., Пржиялковская Е.Г., Белая Ж.Е., Григорьев А.Ю., Воронцов А.В., Луценко А.С., Астафьева Л.И. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению несахарного диабета у взрослых. Ожирение и метаболизм. 2018;15(2):56-71. https://doi.org/10.14341/omet9670 For citation:
- ↑ Detlef Bockenhauer, Daniel G. Bichet Pathophysiology, diagnosis and management of nephrogenic diabetes insipidus англ. // Nature Reviews Nephrology. — 2015-06-16. — В. 10. — Vol. 11. — С. 576–588. — ISSN 1759-5061. — DOI:10.1038/nrneph.2015.89
Литература[править]
- Смирнова Н. Н. Наследственные формы нефрогенного несахарного диабета // Нефрология. — 2005. — № 4.
- Семёнова О. А., Савенкова Н. Д., Степанова А. А. Врождённый нефрогенный несахарный диабет, ассоциированный с интракраниальными кальцификатами // Педиатр. — 2011. — № 1.
- Клепалова В.В., Пушкарёва О.С., Изюрова Н.В., Аксёнов А.В. Семейная форма нефрогенного Х-сцепленного несахарного диабета (русский) // Проблемы Эндокринологии : журнальная статья. — 2022. — Vol. 68. — № 5. — С. 87-90. — DOI:10.14341/probl13098
![]() | Одним из источников, использованных при создании данной статьи, является статья из википроекта «Рувики» («ruwiki.ru») под названием «Нефрогенный несахарный диабет», расположенная по адресу:
Материал указанной статьи полностью или частично использован в Циклопедии по лицензии CC-BY-SA 4.0 и более поздних версий. Всем участникам Рувики предлагается прочитать материал «Почему Циклопедия?». |
---|