Первичная гипертрофическая остеоатропатия

Первичная гипертрофическая остеоатропатия

Болезнь человека

Файл:12887 2025 5590 Fig1 HTML.webp

Перви́чная гипертрофи́ческая остеоартропати́я (ПГО; пахидермопериосто́з, синдро́м Туре́на – Сола́нта – Голе́) представляет собой редкое генетическое заболевание, наследуемое как по аутосомно-рецессивному, так и по аутосомно-доминантному типу с неполной пенетрантностью. Заболевание характеризуется триадой основных клинических проявлений: пахидермией (утолщением кожи лица за счёт гипертрофии всех её слоёв), периостозом (невоспалительным утолщением надкостницы) и формированием пальцев в виде "барабанных палочек". В патологический процесс могут вовлекаться и другие системы организма, что проявляется себореей, повышенной потливостью, суставными поражениями, миелофиброзом, язвенной болезнью желудка и болезнью Крона. Молекулярно-генетические исследования выявили два гена, ответственных за развитие заболевания: HPGD, кодирующий 15-гидроксипростагландиндегидрогеназу, и SLCO2A1, отвечающий за синтез транспортёра простагландина E2.

История

История изучения этого заболевания восходит к 1868 году, когда Фридрейх впервые описал "гиперостоз всего скелета" у двух братьев. Почти столетие спустя Альберт Турен, Габриэль Солант и Лоран Голе выделили ПГО как самостоятельное заболевание, отличая её от вторичной формы, которая обычно связана с лёгочными или сердечными патологиями. В честь этих исследователей заболевание также называется синдромом Турена — Соланта — Голе.

Классификация

Существуют две основные классификации ПГО. Первая основана на клинических проявлениях и включает три формы:  

• полную форму с развёрнутой клинической картиной;  
• неполную форму с изолированным поражением костей и минимальными кожными изменениями;  
• форма изолированной пахидермии с минимальным или отсутствующим периостозом.

Вторая классификация учитывает генетические особенности заболевания и включает три подтипа:  

• аутосомно-рецессивный тип 1, вызванный мутациями в гене HPGD, кодирующем 15-гидроксипростагландиндегидрогеназу;  
• аутосомно-рецессивный тип 2;  
• аутосомно-доминантный тип.

Последние два связаны с мутациями в гене SLCO2A1, который кодирует транспортный белок простагландинов.  

Этиология

ПГО представляет собой генетически гетерогенное заболевание, в основе которого лежат мутации в двух ключевых генах. Ген HPGD кодирует фермент 15-гидроксипростагландиндегидрогеназу, отвечающий за катаболизм простагландинов E2, F2 и B1. Нарушение функции этого фермента приводит к стойкому повышению концентрации простагландина E2 в крови, что вызывает избыточную экспрессию фактора роста эндотелия сосудов. Именно этот механизм лежит в основе характерных костных изменений и дерматологических проявлений болезни. Ген SLCO2A1 кодирует трансмембранный транспортёр простагландина E2. Мутации этого гена преимущественно встречаются в восточноазиатских популяциях (корейской, китайской и японской). Оба генетических варианта приводят к нарушению метаболизма простагландинов, что является ключевым звеном патогенеза заболевания.

Патогенез

В основе патогенеза ПГО лежат нарушения в метаболизме простагландина Е2, вызванных мутациями в генах SLCO2A1 и HPGD. Ген SLCO2A1 кодирует белок-транспортёр, который переносит простагландин Е2 через клеточную мембрану, а ген HPGD отвечает за выработку фермента 15-гидроксипростагландиндегидрогеназы, разрушающего этот медиатор. При нарушении их функций уровень простагландина Е2 в организме повышается, что приводит к каскаду патологических реакций. Простагландин Е2 стимулирует образование новых кровеносных сосудов через активацию фактора роста эндотелия сосудов, усиливает воспалительные процессы, повышает выработку коллагена и способствует превращению стволовых клеток в остеобласты, что вызывает избыточное образование костной ткани. В то же время он может активировать остеокласты, приводя к разрушению костей, что объясняет развитие акроостеолиза у некоторых пациентов. Эти противоположные эффекты лежат в основе характерного сочетания гиперостоза и остеолиза при данном заболевании.

При гистологическом исследовании выявляется выраженное увеличение фибриллярных компонентов соединительной ткани - коллагеновых и эластиновых волокон, что приводит к значительному утолщению дермального слоя при сохранении нормальной структуры эпидермиса. Патологический процесс сопровождается образованием периваскулярных и перифолликулярных лимфогистиоцитарных инфильтратов и выраженными изменениями кожных придатков: расширением устьев волосяных фолликулов с накоплением кератиновых масс, увеличением количества и гипертрофией потовых и сальных желёз. Характерной особенностью является развитие генерализованного фиброза сосудистых стенок. Эти структурные изменения приводят к формированию типичной клинической картины с грубым утолщением и уплотнением кожных покровов.

Эпидемиология

Распространённость ПГО в популяции точно не установлена. Согласно данным исследований, заболевание встречается с частотой около 0,16%, при этом мужчины болеют значительно чаще женщин - соотношение полов составляет от 7:1 до 9:1.

Диагностика

Клиническая картина

ПГО характеризуется классической триадой симптомов: деформацией дистальных фаланг по типу "барабанных палочек" (гиппократовы пальцы), пахидермией и периостозом. Гиппократовы пальцы проявляются безболезненным утолщением дистальных фаланг, что ухудшает функциональность и внешний вид кистей. Этот симптом встречается практически у всех пациентов с ПГО, часто являясь первым проявлением болезни, а иногда - единственным признаком заболевания.

Кожные изменения при ПГО варьируют от выраженной пахидермии до нарушений работы желёз (гипергидроз, себорея и акне). Пахидермия проявляется прогрессирующим утолщением кожи лица и лба, в тяжёлых случаях затрагивая волосистую часть головы. У части пациентов наблюдается гипертрихоз бровей и птоз век, обусловленные гипертрофией мейбомиевых желёз. Гипергидроз обычно поражает ладони, иногда сочетаясь с ладонно-подошвенным кератозом.

Со стороны костной системы периостоз чаще всего затрагивает длинные трубчатые кости (лучевые, локтевые, большеберцовые, пястные и плюсневые) с характерным симметричным поражением. У некоторых пациентов развивается акроостеолиз. Суставные проявления включают припухлость, скованность и артриты, чаще всего поражающие коленные, голеностопные и лучезапястные суставы.

Среди висцеральных проявлений отмечаются аденомы желудочно-кишечного тракта, хронический гастрит, пептические язвы и кровотечения.

Различные подтипы ПГО имеют характерные клинико-биологические различия.

1. Возраст дебюта:
   • аутосомно-рецессивный ПГО, тип 1 проявляется преимущественно в раннем детстве (медианный возраст начала - 2 года);
   • аутосомно-рецессивный ПГО,тип 2 и аутосомно-доминантный тип манифестируют в подростковом возрасте.
2. Гендерные различия:
   • аутосомно-рецессивный ПГО, тип 1 встречается с одинаковой частотой у мужчин и женщин;
   • аутосомно-рецессивный ПГО,тип 2 и аутосомно-доминантный тип поражают практически исключительно мужчин (единичные случаи у женщин протекают без кожных и костных проявлений).
3. Клинические особенности:
   • При аутосомно-рецессивном ПГО, тип 1 и аутосомно-доминантном типе пахидермия и гиппократовы пальцы выражены слабее, чем при аутосомно-рецессивном ПГО,типа 2;
   • аутосомно-рецессивный ПГО,тип 2 чаще сопровождается желудочно-кишечными симптомами;
   • Для аутосомно-рецессивного ПГО, типа 1 характерны:
     • открытый артериальный проток;
     • дефекты черепных швов.
   • аутосомно-рецессивный ПГО,тип 2 чаще осложняется тяжёлой анемией вследствие миелофиброза.

Лабораторная диагностика

Биохимический анализ крови: характерно повышение активности щелочной фосфатазы, остеокальцина или аминоконцевого пропептида проколлагена типа 1

Молекулярно-генетический анализ: характерно выявление мутаций в генах HPGD и SLCO2A1.

Инструментальная диагностика

Рентгенография скелета: основным рентгенологическим признаком ПГО является симметричный периостоз трубчатых костей, который обязательно затрагивает большеберцовые кости и может распространяться на эпифизы. Прогрессирование изменений происходит в проксимальном направлении с последовательным вовлечением бедренных, лучевых, локтевых, плечевых костей, а также ключиц, костей запястья и плюсны. Периостальная реакция может проявляться в различных формах: сплошной, линейной, плотной или слоистой. При рентгенологическом исследовании суставов выявляют выпот в полости сустава, редко сужение суставной щели, возможно появление околосуставных эрозий, в более поздний период – признаки остеоартрита. Также отмечаются поражение осевого скелета – спондилолистез, сужение межпозвоночных пространств.

Магнитно-резонансная томография: характерно Т1-взвешенных изображениях визуализируется периостальная реакция с интенсивностью сигнала от слабой до умеренной, тогда как на Т2-взвешенных снимках отмечается слабый сигнал. Исследование выявляет реактивные изменения в мягких тканях, включая отёк мышечных структур и фасций. Важным диагностическим признаком является обнаружение суставного выпота при проведении исследования.

При проведении сцинтиграфии с технецием-99m выявляют характерные изменения в виде усиленного накопления радиофармпрепарата в области надкостницы дистальных отделов длинных трубчатых костей. Этот диагностический признак известен как симптом "двойной полосы" или "колеи", проявляющийся линейным повышением активности вдоль кортикальных слоёв диафизов и метафизов.

При проведении позитронно-эмиссионной томографии с 18F-фтордезоксиглюкозой обнаруживаются характерные симметричные участки повышенного метаболизма, локализующиеся преимущественно вдоль длинных трубчатых костей нижних конечностей. Данный метод визуализации чётко демонстрирует патологическую активность костной ткани, типичную для данного заболевания.

Дифференциальная диагностика

Дифференциальная диагностика ПГО проводится со следующими заболеваниями:

• ревматоидный артрит;  
• системная красная волчанка;  
• ювенильный артрит;  
• анкилозирующий спондилит;  
• остеоартрит;  
• стероидная миопатия;  
• прогрессирующая диафизарная дисплазия (болезнь Камурати — Энгельманна);  
• акромегалия;  
• тиреоидная акропахия;  
• саркома Юинга;  
• лейкоз;  
• аспергиллёз;  
• кандидоз;  
• варикозное расширение вен нижних конечностей;  
• гипервитаминоз А;  
• цинга.

Осложнения

Анемия - основное осложнение ПГО, развивающееся вследствие желудочно-кишечных кровотечений, миелофиброза или нарушений эритропоэза. В редких случаях описана гипокалиемия.

Лечение

Лечение ПГО носит исключительно симптоматический характер и включает несколько направлений терапии:

• основу обезболивающей терапии составляют нестероидные противовоспалительные препараты, при этом наиболее выраженный эффект при артралгиях и синовитах наблюдается от применения эторикоксиба;
• бисфосфонаты используются для контроля периостальных изменений благодаря их способности снижать уровень сосудистого эндотелиального фактора роста и подавлять костную резорбцию;
• для купирования болевого синдрома, связанного с периостальным воспалением, применяют глюкокортикоиды и колхицин, которые уменьшают отёк периостальных тканей;
• в случаях рефрактерного артрита показана терапия инфликсимабом и ингибиторы тирозинкиназы (гефитиниб);
• для коррекции пахидермии используют ретиноиды, угнетающие синтез коллагена, а также инъекции ботулотоксина с косметической целью.

Прогноз

ПГО обычно не сокращает продолжительность жизни, так как прогрессирование симптомов стабилизируется в течение 10 лет после начала заболевания. Однако пациенты требуют длительного наблюдения, поскольку существует риск развития вторичной гипертрофической остеоартропатии, которая может возникнуть на фоне злокачественных новообразований и имеет более серьёзный прогноз.

Диспансерное наблюдение

Не разработано.

Профилактика

Не разрботана.

Литература

• Любимова Н.А., Снегирёва Л.С., Терентьев Н.А., Идрисова Р.В., Авраменко В.В., Имельбаев А.И., Красногорская О.Л., Костик М.М. Первичная идиопатическая гипертрофическая остеоартропатия у детей – характеристика заболевания с описанием клинического случая (русский) // Современная ревматология : журнальная статья. — 2017. — том 11. — № 4. — С. 40-47. — DOI:10.14412/1996-7012-2017-4-40-47
• Li J., Jia S., Guo J. и др. Two cases of primary hypertrophic osteoarthropathy caused by HPGD variants: a case report and literature review (английский) // BMC Pediatrics : журнальная статья. — 2025. — том 25. — С. 238. — DOI:10.1186/s12887-025-05590-z

Одним из источников, использованных при создании данной статьи, является статья из википроекта «Рувики» («ruwiki.ru») под названием «Первичная гипертрофическая остеоатропатия», расположенная по адресу: — «https://ru.ruwiki.ru/wiki/Первичная_гипертрофическая_остеоатропатия» Материал указанной статьи полностью или частично использован в Циклопедии по лицензии CC-BY-SA 4.0 и более поздних версий. Всем участникам Рувики предлагается прочитать материал «Почему Циклопедия?».