Синдром Леннокса-Гасто

Синдром Леннокса-Гасто (СЛГ) — сложный, редкий и тяжелый синдром эпилепсии, дебютирующий в детском возрасте. Он характеризуется множественными и одновременными типами приступов, включая тонические приступы, когнитивную дисфункцию и медленные пик-волны на электроэнцефалограмме (ЭЭГ), что является весьма аномальным. Обычно он проявляется у детей в возрасте 3-5 лет и большую часть времени сохраняется и во взрослом возрасте с небольшими изменениями электроклинического фенотипа. Это связано с перинатальными травмами, врожденными инфекциями, пороками развития головного мозга, опухолями головного мозга, генетическими нарушениями, такими как туберозный склероз и многочисленными генными мутациями. Иногда СЛГ наблюдается после синдрома инфантильного эпилептического спазма (ранее называвшегося синдромом Веста). Прогноз для СЛГ характеризуется 5 % смертностью в детстве и постоянными судорогами во взрослом возрасте (по крайней мере, у 90 % взрослых с СЛГ все еще наблюдаются судороги).

Генерализованные пик-волновые разряды частотой 2,5 Гц у ребенка с абсансной эпилепсией.

Специализация — Нервология.

СЛГ был назван в честь неврологов Уильяма Гордона Леннокса (Бостон, США) и Анри Гасто (Марсель, Франция), которые независимо описали это состояние. Международный день осведомленности о СЛГ отмечается 1 ноября.

Признаки и симптомы

Симптомы варьируются и прогрессируют с возрастом и характеризуются триадой приступов, включая тонические судороги, когнитивную дисфункцию и данные ЭЭГ. Триада может проявиться полностью только через 1-2 года после первого приступа.

Судороги

Пиковый возраст возникновения судорог приходится на первый год жизни, а судороги перерастают в СЛГ обычно в возрасте от 3 до 5 лет. Основными симптомами являются частые судороги, возникающие ежедневно и трудно поддающиеся лечению противосудорожными препаратами . Сообщается, что у 30 % пациентов с синдромом детского эпилептического спазма (ранее называемым синдром Веста) прогрессирует СЛГ.

Тонические судороги являются наиболее распространенными и наблюдаются почти у каждого человека с СЛГ. Чаще всего они возникают во время медленного сна (90 % времени). Первоначально они длятся минуту или меньше и активируются во время сна. Презентация может быть тонкой. Они часто проявляются тоническим открытием век с некоторыми изменениями в дыхании в сочетании с расширением зрачков, недержанием мочи, учащением пульса и приливами крови.

Несудорожный эпилептический статус встречается примерно у 50 % пациентов с СЛГ. Приступы могут вызвать внезапное падение, часто приводящее к травме. Эти «дроп-атаки» обычно являются первым проявлением СЛГ. Приступы характеризуются единичными генерализованными миоклоническими подергиваниями, которые предшествуют тоническому сокращению осевых мышц.

Результаты ЭЭГ

Результаты, которые убедительно свидетельствуют о СЛГ, включают аномальные, постоянные медленные спайк-волны (< 3 герц [Гц]) на ЭЭГ бодрствования . Комплексы обычно состоят из всплеска (длительностью < 70 миллисекунд) или острой волны (70-200 миллисекунд), за которой сначала следует положительная глубокая впадина, а затем отрицательная волна (350—400 миллисекунд). Не каждой волне предшествует всплеск. Всплески увеличиваются и уменьшаются без четкого начала и завершения. Медленные спайк-волны могут возникать во время приступов или между приступами или могут возникать при отсутствии каких-либо заметных клинических изменений. Это помогает отличить СЛГ от картины протяженных пик-волновых разрядов частотой 3 Гц.

Причины

Патофизиология заболевания СЛГ в основном неизвестна, но некоторые данные указывают на гипервозбудимость коры, возникающую в критические периоды развития мозга.

Многое известно о том, что вызывает судороги в раннем возрасте, и у всех с СЛГ это заболевание является вторичным по отношению к этиологии судорог. Различают два типа СЛГ по этиологии: идиопатический и вторичный. Причина идиопатического подтипа неизвестна. Причина вторичного подтипа возникает, когда виновата определимая основная патология, и вы можете увидеть эту патологию на МРТ. Наиболее распространенный тип СЛГ (70-78 %) — вторичный. Прогноз у этих пациентов, как правило, хуже, чем у пациентов с идиопатическим СЛГ.Примерно в трети случаев причина судорог не может быть обнаружена.

Травма головного мозга

Судороги, которые затем перерастают в СЛГ, чаще всего возникают вторично по отношению к повреждению головного мозга. Поражение головного мозга может произойти в результате перинатальных инсультов, энцефалита, менингита, опухоли и пороков развития головного мозга.

Генетические мутации

Другие выявленные причины судорог в раннем возрасте включают генетические нарушения, такие как туберозный склероз и наследственный дефицит метилентетрагидрофолатредуктазы. Некоторые из этих случаев, когда-то считавшиеся неизвестными, могут иметь точную этиологию с помощью современного генетического тестирования.

Прогресс в секвенировании генома и экзома показывает, что у некоторых людей с диагнозом синдром Леннокса-Гасто наблюдаются мутации de novo в различных генах, включая CHD2, GABRB3, ALG13 и SCN2A. Исследовательский консорциум Epi4K (2013 год) наблюдал мутации de novo по крайней мере у 15 % исследуемой когорты из 165 пациентов с LGS и инфантильными спазмами с использованием полного секвенирования экзома. Исследование 2013 года выявило высокую частоту редких вариаций числа копий (CNV) у взрослых пациентов с LGS или СЛГ-подобной эпилепсией.

С этим синдромом связаны мутации в гене IQSEC2. Этот ген расположен на коротком плече Х-хромосомы (Xp11.22).

Хотя мы много знаем о том, что вызывает судороги в раннем возрасте, мы не знаем, почему у некоторых детей судороги перерастают в LGS.

Диагностика

Диагноз СЛГ следует заподозрить у детей младше 8 лет с наличием множественных типов судорог, которые не поддаются лечению противосудорожными препаратами.

Из-за высокого риска необратимого повреждения головного мозга на ранних стадиях синдрома (особенно у младенцев и детей раннего возраста) необходима ранняя диагностика. Никто не рождается с СЛГ, он развивается с течением времени, поэтому может пройти 1-2 года после первого первоначального приступа, чтобы появились все критерии диагноза, поэтому следует учитывать СЛГ, если есть наводящие на размышления признаки и симптомы без присутствия полной триады.

Для подтверждения диагноза проводят ЭЭГ бодрствования и сна, а также магнитно-резонансную томографию (МРТ). МРТ используется для выявления очаговых поражений головного мозга.

Диагноз СЛГ также следует рассматривать у взрослых с трудно купируемыми судорогами и умственной отсталостью в детстве.

Исключение других диагнозов

Перед диагностикой СЛГ необходимо исключить некоторые диагнозы. Эти диагнозы:

• Синдром Дуза
• Синдром Драве
• Синдром псевдо-Леннокса-Гасто (Атипичная доброкачественная парциальная эпилепсия)

СЛГ легче отличить от синдрома Дуза по типу приступов после прогрессирования синдрома. При синдроме Дуза чаще наблюдаются миоклонические судороги, а при СЛГ — тонические судороги. Больные Синдромом Дуза менее склонны к когнитивным нарушениям.

Синдром Псевдо-Леннокса-Гасто можно отличить от СЛГ, поскольку псевдо-СЛГ имеет разные спайк-волновые паттерны на ЭЭГ.

Лечение

Существует несколько вариантов лечения, включая лекарства, хирургическое вмешательство и диету.

Лекарства

У большинства пациентов с СЛГ лечение не приводит к прекращению рецидива приступов.

Целью лечения является максимальное снижение частоты и тяжести судорог. Нет исследований с использованием только одного лекарства. Ламотриджин и руфинамид, используемые в качестве дополнительных средств, очень эффективны для уменьшения общих судорог, но не останавливают их.

Методы лечения СЛГ развивались с годами. Было показано, что различные методы лечения имеют определенную степень эффективности. В 1997–1999 годах ламотриджин был признан эффективным и одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами и Министерством здравоохранения Канады. В 1999 году испытания топирамата показали, что топирамат снижает частоту приступов более чем на 50%.

Фелбамат является крайней мерой в случае, если все остальное не помогает, и было обнаружено, что он превосходит плацебо в борьбе с резистентными к лечению парциальными и атоническими припадками. Однако известно, что он вызывает апластическую анемию и токсичность для печени.

Препараты первого ряда

• вальпроат (вальпроевая кислота, вальпроат натрия и полунатрий вальпроат)

Препараты второго ряда

• ламотриджин

Препараты третьего ряда

• руфинамид
• топирамат
• клобазам
• фелбамат
• каннабидиол

Адъювантные препараты

Являются следующими:

бензодиазепины:

• клоназепам, нитразепам.
• зонисамид

Операция

В прошлом пациенты с СЛГ не имели права на хирургическое вмешательство, поскольку медицинское сообщество считало, что при генерализованной эпилепсии во всех случаях вовлекается весь мозг. С 2010 года это предположение было оспорено. Два исследования на пациентах с СЛГ, перенесших лечебную операцию в Корее и Китае, показали очень хорошие результаты, вплоть до отсутствия приступов у 80% этих пациентов в возрасте до 5 лет и у 40% в возрасте старше 5 лет. старый.^[?] Как и при всех операциях по лечению эпилепсии, судороги могут повториться через несколько лет после операции, но операция позволяет лучше развивать мозг ребенка в период без приступов.

Есть несколько процедур, которые доказали свою эффективность:

• стимуляция блуждающего нерва, которая включает в себя имплантацию работающего от батареи генератора прерывистых электрических стимулов к электроду, обернутому вокруг левого блуждающего нерва. Некоторые исследования показали, что более чем у половины пациентов он снижает частоту судорог более чем на 50%.
• мозолистое тело, которое доказало свою эффективность при атонических припадках. Эту процедуру рассматривают в случаях, когда стимуляция блуждающего нерва не удалась.
• транскраниальная стимуляция постоянным током
• резекция.

Диета

Кетогенная диета

Кетогенная диета – это диета, вызывающая кетоз – состояние, при котором в организме увеличивается количество кетонов. Принятие и поддержание жесткой диеты может быть трудным для некоторых семей. Кратковременная кетогенная диета может быть связана с незначительным снижением частоты судорог, о которых сообщают родители, у детей с ЛСГ. Исследование серии случаев показало 50%-ное снижение приступов почти у половины детей с СЛГ после 1 года кетогенной диеты. Однако достоверность исследования подвергается сомнению, поскольку оно представляет собой отчеты, а не научный анализ клинических результатов, как, например, в рандомизированном контролируемом исследовании.

Прогноз

Уровень смертности колеблется в пределах 3–7% при среднем периоде наблюдения от 8,5 до 9,7 лет. Смерть часто связана с несчастными случаями.

Эпидемиология

СЛГ наблюдается примерно у 4% детей с эпилепсией и чаще встречается у мальчиков, чем у женщин.

Обычно начало заболевания происходит в возрасте от трех до пяти лет. У детей до постановки диагноза не может быть неврологических проблем или других форм эпилепсии. Синдром Веста диагностируется у 20% пациентов до того, как он перерастет в СЛГ примерно в 2 года.

Финляндия

По данным ретроспективного исследования, проведенного в 1997 году в столичном регионе Хельсинки и провинции Уусимаа, ежегодная заболеваемость синдромом Леннокса-Гасто составляла 2 на 100 000 (0,002%) с 1975 по 1985 год.

Соединенные Штаты

По оценкам, в 1997 году у 0,026% всех детей в столичном регионе Атланты, штат Джорджия, наблюдался СЛГ, который определялся как «начало множественных типов приступов в возрасте до 11 лет, при этом по крайней мере один тип приступов приводил к падениям, а ЭЭГ демонстрировала медленные спайк-волновые комплексы (< 2,5 Гц)». Исследование пришло к выводу, что СЛГ составляет 4% детских эпилепсий.

Исследования

Вигабатрин был обнаружен Feucht et al. быть эффективным дополнением у пациентов, у которых судороги не контролировались вальпроатом. Из 20 детей только у 1 наблюдался серьезный побочный эффект (дискинезия).

Зонисамид показал многообещающие результаты в обзоре контролируемых и неконтролируемых исследований, проведенных в Японии. Однако по данным опроса врачей, проведенного в декабре 2004 года, только у 28% пациентов с синдромами Леннокса-Гасто и Веста улучшение состояния наблюдалось при приеме зонисамида.

Сотиклестат — это исследуемый противосудорожный препарат, который хорошо переносится и снижает частоту приступов в клиническом исследовании фазы 2 лечения синдрома Леннокса-Гасто; исследования фазы 3 начались в 2022 году.

Дополнительные факты

Фонд синдрома Леннокса-Гасто (СЛГ) занимается улучшением жизни людей, пострадавших от синдрома Леннокса-Гасто, путем продвижения исследований, повышения осведомленности, образования и поддержки семей. Девиз организации: «СЛГ — это жестко. Мы тоже».