Синдром 3-М

Синдром 3-М

Болезнь человека

Синдро́м 3-М (синдро́м яку́тской низкоро́слости, синдро́м Ле Мерре́р, долихоспондиля́рная дисплази́я) — редкое наследственное диспластическое заболевание, для которого характерен аутосомно-рецессивный тип наследования. Развитие синдрома связано с мутациями в генах CUL7, OBSL1 и CCDC8. Заболевание дебютирует внутриутробно и проявляется тремя основными признаками: выраженной задержкой роста, низкой массой тела при рождении и специфическими особенностями строения лица, которые иногда описывают как «хмурое» выражение. В качестве терапии пациентам часто назначают лечение рекомбинантным гормоном роста. В целом прогноз для жизни при данном синдроме считается благоприятным.

История

Заболевание было впервые описано в 1975 году исследователями Дж. Д. Миллером, В. А. Маккьюсиком и П. Мальваксом, которые наблюдали брата и сестру с характерными признаками: задержкой роста, низкой массой тела и врождёнными аномалиями пальцев. Название синдрома 3-М представляет собой аббревиатуру, образованную от первых букв фамилий этих исследователей. Что касается генетической основы заболевания, то ген CUL7 был картирован в 1994 году, ген OBSL1 — в 2007 году, а ген CCDC8 — в 2011 году; мутации в этих генах ответственны за развитие синдрома.

Этиология

3-М синдром является генетическим заболеванием, вызванным мутациями в одном из трёх генов:

• мутации в гене CUL7, расположенном в локусе 6p21.1, приводят к нарушению синтеза белка куллин-7 (75 % случаев);
• мутации в гене OBSL1 (локус 2q35) нарушают кодирование белка обскурин-1 (20 % случаев);
• мутации в гене CCDC8 (локус 19q13.32) влияют на производство белка, содержащего спирально-спиральный домен (coiled-coil domain-containing protein 8) (5 % случаев).

Нарушение функции любого из этих белков, взаимодействующих в рамках общего клеточного пути, приводит к характерным проявлениям синдрома.

Патогенез

Патогенез 3-М синдрома связан с нарушением функции белкового комплекса, отвечающего за регуляцию клеточного цикла и миграции. Ген CUL7 кодирует белок куллин-7, который выполняет роль каркасной структуры для сборки E3 убиквитинлигазы. Этот белок экспрессируется в цитоплазме и локализуется в центросоме, играя ключевую роль в регуляции динамики микротрубочек, что критически важно для успешного протекания анафазы и телофазы во время митоза. Ген OBSL1 кодирует белок обскурин-1, функционирующий как адапторный белок цитоскелета. Ген CCDC8 кодирует белок, содержащий спирально-спиральный домен. Эти три белка функционируют в рамках единого молекулярного пути и физически взаимодействуют, формируя совместный комплекс, известный как 3-М E3 убиквитинлигазный комплекс. Данный комплекс играет ключевую роль в регуляции микротрубочек. Белок CCDC8 локализуется на плазматической мембране, где он выступает в роли якоря для всего 3-М E3 комплекса. Потеря функции любого из генов, ассоциированных с синдромом, нарушает процесс убиквитинирования мембраносвязанного белка LL5β, что, в свою очередь, приводит к нарушению регуляции клеточной миграции.

Эпидемиология

3-М синдром относится к категории редких генетических заболеваний. Его распространённость в мировом масштабе оценивается как менее одного случая на миллион человек. Однако в популяции якутов, проживающих в Республике Саха, наблюдается значительно более высокая распространённость заболевания, которая достигает примерно 1 случай на 7800 человек. Эта уникальная особенность объясняется эффектом основателя и относительной генетической изоляцией данной этнической группы.

Диагностика

Клиническая картина

Некоторые дети с синдромом 3-М уже в неонатальном периоде испытывают трудности с кормлением, требующие ранней нутритивной поддержки. Небольшая доля младенцев страдает от значительного респираторного дистресс-синдрома или рецидивирующих инфекций дыхательных путей в раннем возрасте, что может представлять угрозу для жизни. Это явление более распространено среди якутской популяции, где у 41 % поражённых младенцев наблюдалась асфиксия и респираторный дистресс при рождении, а 25,6 % потребовали искусственной вентиляции лёгких.

Наиболее яркой особенностью синдрома 3-М является выраженная задержка внутриутробного роста. Длина тела при рождении составляет 40—42 см, в то время как размер головы соответствует гестационному возрасту. Догоняющий рост не происходит; окончательный рост оказывается на пять-шесть стандартных отклонений ниже средних значений для возраста и пола, что приводит к пропорциональной низкорослости. Младенцы с синдромом 3-М имеют относительно большую голову (долихоцефалия), треугольное лицо, гипоплазию средней части лица, густые брови, мясистый кончик носа, длинный губной желобок, пухлые губы, заострённый подбородок. Внешность лица варьируется у разных пациентов и изменяется с течением времени: треугольная форма лица, длинный фильтр и заострённый подбородок могут становиться более выраженными.

Костно-мышечные особенности проявляются в раннем детстве и могут включать короткую широкую шею, выступающие трапециевидные мышцы, килевидную или воронкообразную деформацию грудной клетки, короткую грудную клетку, квадратные плечи, крыловидные лопатки, грудной кифосколиоз и гиперлордоз. Также могут быть расщеплённые позвонки, клинодактилия пятых пальцев, поперечная ладонная складка, генерализованная или дистальная гипермобильность суставов, выступающие пятки и плоскостопие. Описаны случаи дисплазии тазобедренных суставов с поздней диагностикой. У других пациентов сообщалось о двустороннем врождённом вывихе бедра. Также были зафиксированы поперечные борозды на нижней части грудной клетки.

В некоторых случаях у людей с синдромом 3-М могут наблюдаться дополнительные аномалии: аномально короткие пятые пальцы или повышенная гибкость (гиперэкстензия) суставов.

Иногда у носителей одной копии дефектного гена синдрома 3-М (гетерозиготы) могут проявляться некоторые физические признаки, связанные с этим заболеванием. Как правило, эти признаки выражены слабее, чем при полном проявлении заболевания. У таких носителей могут наблюдаться слабовыраженные черепно-лицевые аномалии, аномально тонкие кости или необычно выступающие таранные кости (голеностопные суставы).

Инструментальная диагностика

Рентгенография скелета: рентгенологическая картина синдрома 3-М характеризуется рядом специфических признаков:

• трубчатые кости тонкие с диафизарным сужением и развёрнутыми метафизами, что является основным диагностическим признаком. Пястный индекс обычно повышен;
• тела позвонков высокие с уменьшенным передне-задним и поперечным диаметром, особенно в поясничном отделе. Высокие позвонки являются характерным, хотя и неспецифическим признаком, который может быть вторичным по отношению к сколиозу. Также наблюдаются клиновидность тел грудных позвонков, неровные замыкательные пластинки, грудной кифосколиоз и расщепление позвонков;
• грудная клетка широкая с тонкими и горизонтально расположенными рёбрами. Кости таза малы, особенно лобковая и седалищная кости, с развёрнутыми подвздошными крыльями и малыми запирательными отверстиями. Костный возраст может быть незначительно задержан или соответствовать норме;
• к другим находкам относятся долихоцефалия, уплощённый венечный шов, дисплазия локтевого сустава, укорочение локтевой кости, псевдоэпифизы второй пястной кости, клинодактилия пятых пальцев, вывихи бёдер и выступающая таранная кость.

Ультразвуковое исследование: в некоторых случаях задержка роста или другие характерные признаки, позволяющие заподозрить синдром 3-М, могут быть обнаружены при пренатальном ультразвуковом исследовании.

Пренатальная диагностика возможна при биопсии ворсин хориона или амниоцентеза с последующим молекулярно-генетическим анализом генов CUL7, OBSL1 и CCDC8.

Лабораторная диагностика

Молекулярно-генетический анализ крови: характерно выявление мутаций в генах CUL7, OBSL1, CCDC8 методом секвенирования.

Дифференциальная диагностика

Дифференциальная диагностика синдрома 3-М проводится со следующими заболеваниями:

• синдром Рассела — Сильвера;
• синдром Блума;
• синдром Дубовица;
• нанизм MULIBREY;
• фетальный алкогольный синдром;
• микроделеция хромосомы 20p13p12.

Лечение

Лечение пациентов с синдромом 3-М включает терапию рекомбинантным человеческим гормоном роста. В качестве дополнительных методов коррекции применяются адаптивные приспособления для людей низкого роста, физиотерапевтические процедуры, а также методы физической реабилитации, такие как лечебный массаж и занятия лечебной физкультурой. Хирургические методы вмешательства применяются для лечения черепно-лицевых аномалий, деформаций пальцев и других нарушений, характерных для данного заболевания.

Прогноз

Синдром 3-М не является жизнеугрожающим состоянием, и прогноз для пациентов в целом благоприятный.

Диспансерное наблюдение

Пациентам с синдромом 3-М мониторинг роста следует проводить каждые 6—12 месяцев с использованием стандартных центильных таблиц, уделяя особое внимание скорости роста. Ежегодно необходимо оценивать наличие гипермобильности суставов и кифосколиоза. У детей младенческого возраста, особенно с поздним началом ходьбы, при каждом осмотре следует оценивать наличие вывиха бедра. В подростковом возрасте рекомендуется ежегодное проведение эхокардиографии для оценки диаметра корня аорты.

Профилактика

Не разработана.

Литература

• Huber C., Munnich A., Cormier-Daire V. The 3M syndrome англ. // Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism. — 2011. — том 25. — № 1. — С. 143—151. — DOI:10.1016/j.beem.2010.08.015
• Elsayed S., Elmakkawy G.A., Abdelrazek I.M., Fawzy D.A., Kim J., Song Y., Omar O.M., Abdalla E.M. An Update on 3M Syndrome: Review of Clinical and Molecular Aspects and Report of Additional Families англ. // American Journal of Medical Genetics Part A. — 2025. — том 197. — № 8. — С. e64068. — DOI:10.1002/ajmg.a.64068

Одним из источников, использованных при создании данной статьи, является статья из википроекта «Рувики» («ruwiki.ru») под названием «Синдром 3-М», расположенная по адресу: — «https://ru.ruwiki.ru/wiki/Синдром_3-М» Материал указанной статьи полностью или частично использован в Циклопедии по лицензии CC-BY-SA 4.0 и более поздних версий. Всем участникам Рувики предлагается прочитать материал «Почему Циклопедия?».