Синдром Дубовица

Синдром Дубовица

Болезнь человека

Синдром Дубо́вица (СД) — редкое аутосомно-рецессивное заболевание, характеризующееся микроцефалией, низким ростом, аномалиями черт лица и умственной отсталостью. Задержка роста наблюдается как во внутриутробном периоде, так и после рождения. Причина заболевания остаётся неизвестной, однако исследования указывают на его генетическое происхождение.

История

СД впервые был описан в 1965 году Виктором Дубовицем у девочки, и первоначально он предположил, что это фенотипический вариант синдрома Буна (англ. Boone’s syndrome). Позже синдром был идентифицирован и получил название благодаря исследованиям Гроссе и Опица.

Классификация

Не разработана.

Этиология

Этиология СД до сих пор окончательно не установлена. В двух отдельных изолированных случаях в качестве возможных причинных генов были предложены NSUN2 и LIG4. Однако из-за значительного фенотипического сходства СД с другими клиническими состояниями вопрос о его точной этиологии остаётся открытым.

В литературе также описаны отдельные случаи, связанные с дефицитом гормонов, причём в трёх из них лечение гормоном роста оказалось успешным. Имеются исследования, сообщающие о сопутствующих состояниях: гипертиреоз, дефицит железа и нарушения метаболизма холестерина.

Современные исследования указывают на то, что синдром, скорее всего, является результатом микроделеций и микродупликаций, а не классическим аутосомным заболеванием.

Патогенез

Не изучен.

Эпидемиология

Всего описано 148 случаев СД. Половой диморфизм не описан: заболевание встречается с равной частотой среди женщин и мужчин. Заболевание встречается в различных этнических группах по всему миру, при этом 69 % случаев зафиксированы в США, России и Германии.

Диагностика

Клиническая картина

Типичными являются аномалии формы лица, глаз, ушей, носа и рта. Лицо обычно узкое или треугольное со скошенным лбом и слабовыраженными надбровными дугами. Также наблюдается микрогнатия. Волосы и брови тонкие и редкие. Асимметрия лица или аномалии шеи встречаются менее чем в 10 % случаев. Уши часто низко посажены, могут быть диспластичными и нередко сопровождаются тяжёлыми формами отита, требующими хирургического вмешательства. Нос обычно имеет широкую или уплощённую переносицу, иногда с округлым кончиком.

Глазные аномалии включают птоз верхнего века, в большинстве случаев, эпикантус, а также аномальные глазные щели у 25 % пациентов. У 15 % отмечается телекантус (увеличенное расстояние между внутренними уголками глаз) или гипертелоризм. Реже встречаются микрофтальмия, мегалокорнеа и различные нарушения зрения — дальнозоркость, катаракта, пигментная дегенерация сетчатки. В единичных случаях описаны колобома радужки, гипоплазия радужки, нистагм, анизокория, парез глазодвигательных мышц и астигматизм. Косоглазие может сопровождаться диплопией и нарушением глубины восприятия.

Аномалии ротовой полости включают высокое узкое нёбо, расщелины нёба или язычка, а также велофарингеальную недостаточность, приводящую к гнусавости голоса. Зубные проявления представлены скученностью, отсутствием или неправильным положением зубов, часто отмечается задержка прорезывания зубов у детей. Широкая ротовая щель встречается редко.

Задержка роста при СД наблюдается как во внутриутробном периоде, так и после рождения. Характерными признаками являются малые размеры тела и головы — микроцефалия, низкий рост и недостаточная масса тела встречаются практически во всех случаях. Физическое развитие детей обычно отстаёт на несколько месяцев или лет от возрастной нормы.

Задержка созревания костной ткани приводит к снижению мышечного тонуса. У некоторых больных отмечается гиперподвижность суставов. К другим скелетным аномалиям относятся сколиоз, отсутствие или недоразвитие рёбер, сращение позвонков. В одном случае у пациента были обнаружены аномалии скелета, сходные с таковыми у его брата с синдромом Клиппеля — Фейля. Деформации стоп включают плоскостопие, косолапость, различные виды патологического положения стопы. Часто встречаются клинодактилия мизинца и синдактилия 2—3 пальцев кистей или стоп. В двух случаях отмечалось отведение больших пальцев.

СД часто сопровождается аномалиями половых органов и прямой кишки. Крипторхизм зафиксирован в 27 случаях, гипоспадия — в 10 случаях. У девочек в 23 случаях наблюдались недоразвитие половых органов. Гастроинтестинальные нарушения, включая хроническую диарею и запоры, по данным исследований, встречаются у 16 % пациентов. Реже встречаются выпадение прямой кишки, паховые грыжи и грыжи пищеводного отверстия диафрагмы.

Когнитивные нарушения являются характерным признаком СД. У большинства пациентов наблюдается лёгкая или умеренная умственная отсталость, тогда как тяжёлая форма встречается редко (примерно в 7 % случаев).

У детей с СД могут наблюдаться нарушения питания, которые проявляются сразу после рождения и включают отказ от пищи, рвоту и срыгивания. В части случаев трудности с кормлением связаны с патологиями желудочно-кишечного тракта или пищевода, тогда как в других ситуациях недостаточное питание обусловлено синдромом нарушения развития или анорексикоподобными состояниями.

СД может сопровождаться серьёзными гематологическими, иммунологическими нарушениями и онкологическими заболеваниями, хотя такие случаи встречаются редко. Среди наиболее опасных осложнений отмечаются апластическая анемия, острый лимфобластный лейкоз, лимфома, герминогенная саркома, нейробластома, панцитопения, эмбриональная рабдомиосаркома, гипогаммаглобулинемия, гипопластическая анемия и гипоплазия костного мозга.

Пациенты с СД также склонны к частым инфекциям, аллергическим реакциям и бронхиальной астме. Эти проявления связаны с иммунодефицитными состояниями, характерными для данного синдрома.

Врождённые пороки сердца при СД были выявлены в 13 случаях и включали дефекты межжелудочковой перегородки, дефекты межпредсердной перегородки, пролапс митрального клапана и коарктацию аорты, причём многие из этих аномалий требовали хирургического вмешательства. Неврологические нарушения встречались у 17 % пациентов и проявлялись судорогами, мигренями, а также параличами конечностей, анального сфинктера и мочевого пузыря. При обследовании головного мозга у некоторых пациентов были обнаружены снижение плотности лобных долей и аномалии желудочков мозга.

Лабораторная диагностика

Диагностика СД основывается преимущественно на клиническом осмотре, анализе характерных черт лица, данных о росте пациента и изучении медицинского анамнеза. Постановка диагноза затруднена, поскольку типичные фенотипические признаки могут быть выражены в разной степени или отсутствовать в отдельных случаях. Кариотип пациентов обычно соответствует норме, поэтому диагностика проводится главным образом клиническими методами.

Задержка внутриутробного роста может быть выявлена при ультразвуковом исследовании, однако она не позволяет установить достоверный пренатальный диагноз.

Дифференциальная диагностика

Дифференциальная диагностика проводится со следующими состояниями:

• синдром Блума;
• анемия Фанкони;
• фетальный алкогольный синдром.

Осложнения

К осложнениями при СД относятся:

• экзема;
• дерматит;
• ихтиозиформная сыпь;
• келоидные поражения.

Лечение

Лечение СД носит симптоматический характер и зависит от конкретных проявлений заболевания. Терапия экземы представляет особые сложности, поскольку у половины пациентов местные кортикостероидные препараты оказываются неэффективными, что требует индивидуального подбора терапии под наблюдением дерматолога. Коррекция нарушений зрения осуществляется с помощью очков или контактных линз, а катаракта требует хирургического лечения. Хирургические методы также применяются для коррекции скелетных аномалий, особенно деформаций пальцев, кистей и стоп, а также некоторых лицевых особенностей. В отдельных случаях терапия гормоном роста способствует ускорению физического развития. При выявлении злокачественных новообразований лечение подбирается в соответствии с типом онкологического заболевания.

Хотя интеллектуальные нарушения при СД не поддаются специфическому лечению, существуют методы поддерживающей терапии. Регулярные занятия с логопедом и специальные образовательные программы способствуют улучшению речевого развития и академической успеваемости. Эрготерапия и физическая реабилитация помогают детям осваивать навыки самообслуживания. Поведенческие проблемы, такие как синдром дефицита внимания и гиперактивности или вспышки агрессии, могут корректироваться с помощью медикаментозной терапии и психотерапии.

Диспансерное наблюдение

Пациентам с СД требуется регулярное медицинское наблюдение с индивидуальной частотой посещений специалистов в зависимости от имеющейся симптоматики. В связи с высокой распространённостью офтальмологических нарушений обязательны ежегодные осмотры офтальмолога. Детям показано динамическое наблюдение у эндокринолога для контроля показателей роста. Регулярные лабораторные исследования крови необходимы для своевременного выявления анемии и онкологических заболеваний. Дерматологический мониторинг позволяет корректировать терапию экземы и других кожных проявлений заболевания. Такой мультидисциплинарный подход обеспечивает комплексное ведение пациентов с СД.

Профилактика

Не разработана.

Литература

• Мухаметшина Р.М. Синдром Дубовица.
• Urquhart J., Williams S., Bhaskar S. et al. Deletion of 19q13 reveals clinical overlap with Dubowitz syndrome. — 2015. — Vol. 60. — С. 781—785. — ISSN 1434-5161. — DOI:10.1038/jhg.2015.111

Одним из источников, использованных при создании данной статьи, является статья из википроекта «Рувики» («ruwiki.ru») под названием «Синдром Дубовица», расположенная по адресу: — «https://ru.ruwiki.ru/wiki/Синдром_Дубовица» Материал указанной статьи полностью или частично использован в Циклопедии по лицензии CC-BY-SA 4.0 и более поздних версий. Всем участникам Рувики предлагается прочитать материал «Почему Циклопедия?».