Синдром Донохью

Синдром Донохью

Болезнь человека

Синдром До́нохью (СД) представляет собой наиболее тяжёлую форму врождённой инсулинорезистентности, вызванную мутациями в обеих копиях гена рецептора инсулина, и характеризуется выраженной задержкой внутриутробного развития, специфическими дизморфическими чертами («эльфоподобное» лицо, липоатрофия, чёрный акантоз, гипертрихоз), а также метаболическими нарушениями, включая постпрандиальную гипергликемию и гипогликемию натощак, гепатомегалию и гипертрофию миокарда. Прогноз заболевания крайне неблагоприятный — большинство детей не доживают до двух лет из-за тяжёлых осложнений, таких как респираторные инфекции, гипогликемические эпизоды или кардиомиопатия, при этом эффективных методов лечения в настоящее время не существует .

История

В 1948 году Донохью впервые описал состояние, которое назвал дисэндокринизмом, у белой девочки-младенца, рождённой от близкородственного брака. Ребёнок появился на свет с задержкой внутриутробного развития, весом всего 1,75 кг, и к 28-му дню жизни у неё наблюдалась дальнейшая потеря веса. Также отмечались значительное вздутие живота и множественные подкожные абсцессы на волосистой части головы, спине и лбу. Состояние быстро ухудшалось, и ребёнок умер в возрасте 8 недель. В 1954 году Донохью и Учида обнаружили те же клинические особенности и фенотип у второго ребёнка в этой семье. Для описания синдрома был предложен термин «лепречаунизм», поскольку внешний вид пациентов напоминал карикатурных персонажей – лепреконов. Однако, чтобы избежать стигматизирующего названия, в настоящее время это состояние чаще называют синдромом Донохью .

Классификация

Классификация мутаций гена INSR по типу нарушения функции рецептора :

1. Мутации, вызывающие уменьшение биосинтеза инсулина.
2. Мутации, нарушающие внутриклеточный транспорт и посттрансляционный процессинг рецептора.
3. Мутации, приводящие к дефектам связывания инсулина с рецептором.
4. Мутации, сопровождающиеся снижением тирозинкиназной активности рецептора.
5. Мутации, ускоряющие деградацию инсулинового рецептора.

Этиология

СД связан с мутацией в гене INSR. INSR - это ген, отвечающий за производство инсулинового рецептора. Этот рецептор является частью большого класса белков, пронизывающих клеточную мембрану и обладающих тирозинкиназной активностью, то есть способностью передавать сигналы внутрь клетки путём фосфорилирования тирозиновых остатков. В гене INSR идентифицировано порядка 130 патогенных мутаций, ассоциированных с развитием СД. Преобладающим типом являются миссенс-мутации, тогда как нонсенс-мутации, нарушения сплайсинга, а также делеции и инсерции встречаются значительно реже.СД наследуется по аутосомно-рецессивному типу наследования .

Патогенез

Патогенные варианты INSR нарушают синтез инсулиновых рецепторов, их транспорт к мембране, сродство к инсулину, тирозинкиназную активность или ускоряют деградацию рецептора. Это приводит к снижению внутриклеточной передачи инсулинового сигнала, что вызывает гипергликемию из-за нарушения регуляции поглощения и высвобождения глюкозы, а также синтеза углеводов, липидов и белков. Гипогликемия, наблюдаемая при этом синдроме связана с отсроченным действием инсулиноподобного фактора роста 1. Кроме того, инсулинорезистентность приводит к изменению экспрессии генов, контролирующих факторы роста и апоптоз, что усугубляет метаболические нарушения .

Эпидемиология

СД крайне редкое заболевание с предполагаемой частотой 1 случай на 4 миллиона детей, хотя реальная распространённость может быть выше .

Диагностика

Клиническая картина

Дети с СД демонстрируют выраженную задержку внутриутробного и постнатального роста. Внутриутробная задержка развития обычно становится очевидной начиная с 7-го месяца гестации. После рождения наблюдается тяжёлая гипотрофия с признаками истощения, несмотря на адекватное питание .

У пациентов также отмечается спленомегалия и гепатомегалия. В печени обнаруживается избыточное накопление гликогена и железа, а также явления холестаза. Часто наблюдаются увеличенные почки с признаками нефрокальциноза и атрофия надпочечников. Характерны гипоплазия лимфоидной ткани и кистозные изменения гонад .

Поражение сердца при СД обычно проявляется на 1-2 месяце жизни в виде выраженной гипертрофической кардиомиопатии. Развитие кардиомиопатии связывают с чрезмерной гиперинсулинемией .

При исследовании костной системы выявляется значительное отставание костного возраста, а патологическое исследование обнаруживает аномалии метафизов и эпифизов .

Лабораторная диагностика

Биохимический анализ крови: характерна резкая гиперинсулинемия с аномально повышенными концентрациями инсулина и С-пептида в крови, сопровождающаяся лабильным уровнем гликемии - типичны эпизоды гипогликемии при голодании и подъёмы сахара после еды .

Молекулярно-генетический анализ: выявляется мутация гена INSR методом секвенирования .

Инструментальная диагностика

По данным ультразвукового исследования определяется гипертрофическая кардиомиопатия, увеличенные почки, гепато- и спленомегалия, нефрокальциноз, увеличенные поликистозные яичники у девочек.

Дифференциальная диагностика

Дифференциальная диагностика СД проводится со следующими состояниями :

• липоатрофический сахарный диабет;
• синдром Берардинелли — Сейпа;
• синдром Сильвера — Рассела;
• семейный гиперинсулинизм;
• резистентность к инсулиноподобному фактору роста 1.

Осложнения

К возможным осложнениям относятся :

• кетоацидоз;
• ретинопатию;
• нефропатию;
• нейропатию.

Лечение

Единственным доступным методом лечения СД в настоящее время является терапия инсулиноподобным фактором роста-1. Основная цель лечения — предотвращение компенсаторной гиперинсулинемии, которая вызывает многие проявления синдрома, включая кардиомиопатию .

Прогноз

Прогноз СД крайне неблагоприятный - большинство пациентов умирают в младенчестве от сепсиса .

Диспансерное наблюдение

Не разработано.

Профилактика

Не разработана.

Литература

• Таранушенко Татьяна Евгеньевна, Киселёва Н. Г., Карпова Л. Н., Лазарева О. В., Калюжная И. И., Голубенко Н. К. Гипогликемии у новорождённых детей // Педиатрия. Журнал им. Г. Н. Сперанского. — 2018. — № 1.

Одним из источников, использованных при создании данной статьи, является статья из википроекта «Рувики» («ruwiki.ru») под названием «Синдром Донохью», расположенная по адресу: — «https://ru.ruwiki.ru/wiki/Синдром_Донохью» Материал указанной статьи полностью или частично использован в Циклопедии по лицензии CC-BY-SA 4.0 и более поздних версий. Всем участникам Рувики предлагается прочитать материал «Почему Циклопедия?».