Х-сцепленная миотубулярная миопатия

Х-сцепленная миотубулярная миопатия

Болезнь человека

Ошибка создания миниатюры:

Х-сце́пленная миотубуля́рная миопа́тия (ХСММ) — это редкое, жизнеугрожающая врождённая миопатия, в основе которой лежат мутации в гене MTM1, кодирующем миотубуларин. Данный фермент, присутствующий во многих тканях организма, необходим для нормального развития и функционирования скелетных мышц. Его отсутствие или дисфункция приводят к характерной клинической картине: выраженной мышечной слабости (гипотонии) с рождения, затруднениям дыхания и глотания, а также задержке моторного развития. Подавляющее большинство пациентов нуждаются в респираторной поддержке сразу после рождения, причём примерно двум третям требуется постоянная искусственная вентиляция лёгких. Заболевание также часто сопровождается поражением других систем. Прогноз неблагоприятный: около половины пациентов умирают в возрасте до 18 месяцев, а средняя продолжительность жизни составляет около 29 месяцев. Лечение сводится к пожизненной симптоматической и поддерживающей терапии.

История

Термин «миотубулярная миопатия» был предложен в 1966 году исследователями во главе со Спиро. Впервые они описали данное состояние у подростка, отметив диффузную мышечную слабость с преимущественным поражением лицевых и глазодвигательных мышц. Гистологическое исследование мышц выявило необычное строение мышечных волокон — они напоминали миотубулы, то есть эмбриональные мышечные трубки плода, что и дало название болезни. Хотя позднее было установлено, что эти патологические волокна не идентичны истинным миотубулам, предложенное название сохранилось. Другие учёные, обратив внимание на ключевой микроскопический признак — смещение множества ядер в центр мышечного волокна, — предлагали использовать термин «центронуклеарная миопатия». В 1985 году на основании анализа всех известных случаев было предложено разделение центронуклеарной миопатии на три генетические формы: аутосомно-доминантную, аутосомно-рецессивную и Х-сцепленную. Последнюю, наиболее тяжёлую форму с ранним началом, дыхательной недостаточностью и неблагоприятным прогнозом, стали называть Х-сцепленной миотубулярной миопатией. Генетическая причина этой формы — мутации в гене миотубуларина (MTM1) — была открыта в 1996 году. С 2003 года сложилась современная терминология: название «миотубулярная миопатия» закрепилось именно за Х-сцепленным вариантом болезни, в то время как формы с аутосомным наследованием называют «центронуклеарной миопатией».

Классификация

Согласно международной классификации болезней 10-го пересмотра ХСММ относится к врождённым миопатиям (G71.2).

Различают 3 формы ХСММ: неонатальная, ранняя форма грудного и раннего детского возраста, поздняя форма, которая дебютирует в возрасте 10–30 лет.

Клинический ХСММ подразделяется на три формы, различающиеся по тяжести симптомов:

1. Тяжёлая (классическая) форма: характеризуется специфическим выражением лица (долихоцефалия, гипомимия), хронической зависимостью от искусственной вентиляции лёгких, значительной задержкой моторного развития, неспособностью к самостоятельному передвижению и высокой частотой летальных исходов в младенческом возрасте. Эта форма является наиболее распространённой и составляет около 80% всех случаев ХСММ.
2. Умеренная форма: отличается менее выраженной задержкой моторного развития по сравнению с тяжёлой формой. Пациенты могут нуждаться в респираторной поддержке, но периоды без неё являются более продолжительными.
3. Лёгкая форма: пациенты способны к самостоятельному передвижению с минимальной задержкой моторных навыков. Длительная респираторная поддержка, как правило, не требуется после неонатального периода, а продолжительность жизни не снижена или снижена незначительно.

Этиология

ХСММ относится к врождённым миопатиям и вызывается нарушениями в структуре белка миотубуларина. Этот белок выполняет функцию фосфатазы фосфатидилинозитол-3-фосфата и играет критическую роль в процессах дифференцировки мышечных клеток. Молекула миотубуларина состоит из 603 аминокислот и имеет сложную доменную организацию, включающую PH-GRAM домен, RID домен, каталитический PTP/DSP домен, SID домен и С-концевой мотив. Белок кодируется геном MTM1, расположенным на длинном плече Х-хромосомы (локус Xq28) и состоящим из 15 экзонов. Описано несколько сотен патогенных вариантов в этом гене, среди которых наиболее распространены миссенс-мутации, делеции и мутации сайтов сплайсинга.

Патогенез

Основой заболевания является дефицит или дисфункция белка миотубуларина (MTM1), выполняющего ключевую роль в клеточном гомеостазе. Миотубуларин действует как специфическая фосфатаза, удаляющая фосфатную группу с третьей позиции липидов-фосфоинозитидов, таких как фосфоинозитид-3-фосфат и фосфоинозитид-3,5-бисфосфат. Эта активность критически важна для регуляции эндосомального транспорта и внутриклеточной сортировки молекул. Кроме ферментативной функции, миотубуларин участвует в других процессах, взаимодействуя с цитоскелетом (в частности, с десмином), влияя на динамику митохондрий и деградацию повреждённых белков.

Главной загадкой патогенеза остаётся связь между утратой этих клеточных функций и специфическим поражением скелетных мышц. Потеря фосфатазной активности является важным, но не единственным фактором, так как мутации, не затрагивающие активный центр, также вызывают болезнь, а экспрессия ферментативно неактивной формы белка частично не вызывается клинических проявлений у животных.

Центральным механизмом развития мышечной слабости является глубокое нарушение процесса сопряжения возбуждения и сокращения. Дефицит миотубуларина приводит к структурным дефектам специализированных органелл — мышечных триад, ответственных за высвобождение кальция в ответ на нервный импульс. Это нарушает самую основу мышечного сокращения. Ключевым посредником в этом процессе выступает белок динамин 2 (DNM2), уровень которого значительно повышается при недостатке MTM1. Избыточная активность DNM2 напрямую повреждает формирование и целостность Т-трубочек и триад. Снижение DNM2 в экспериментальных моделях смягчает проявления болезни, что подтверждает его центральную роль в патогенезе.

Параллельно затрагиваются другие клеточные пути. Наблюдаются нарушения в сигнальном каскаде PI3K/AKT/mTOR и изменения в процессе аутофагии. Вторичные молекулярные сдвиги включают снижение экспрессии рианодиновых рецепторов, изменение профиля микроРНК и повышение уровня гистондеацетилазы-4, что в совокупности усугубляет мышечную дисфункцию. Также описаны дезорганизация нервно-мышечных синапсов и аномалии митохондриальной функции, хотя их точный вклад в клинику до конца не ясен.

Несмотря на прогресс, многие вопросы остаются открытыми. Не полностью установлена причинно-следственная связь между дефектом триад и другим патогномоничным признаком — центральным расположением ядер в мышечном волокне. Неясен и точный механизм, с помощью которого мутация в MTM1 приводит к повышению уровня белка DNM2. Кроме того, у пациентов встречаются немышечные проявления (например, атипичный рост или пелиоз печени), механизмы которых не моделируются у животных и потому плохо изучены. Таким образом, патогенез ХСММ представляет собой сложный каскад событий, инициированный первичным молекулярным дефектом и приводящий к глубокой дисфункции и структурной дезорганизации мышечного волокна.

Эпидемиология

По оценкам, глобальная распространённость ХСММ составляет приблизительно один случай на 40 000–50 000 новорождённых мальчиков.

Диагностика

Клиническая картина

Типичная картина заболевания проявляется уже в неонатальном периоде выраженной диффузной мышечной слабостью и гипотонией. Симптомы осложняются стойкой дыхательной недостаточностью и необходимостью питания через зонд. Отличительной особенностью является частое вовлечение глазодвигательных мышц, что проявляется птозом и офтальмопарезом у большинства пациентов. Несмотря на то, что в первом описанном случае был подросток, способный к самостоятельному передвижению и не нуждавшийся в вентиляции, последующие наблюдения показали, что это исключительная ситуация.

Существует и более мягкая форма ХСММ, на которую может приходиться до 20% всех случаев. Начало симптомов варьируется от рождения (с гипотонией и умеренной слабостью) до детского возраста (с слабостью и нарушениями походки). Пациенты с более мягкими формами обычно могут ходить самостоятельно и не нуждаются в респираторной поддержке в детстве, хотя в дальнейшем у них может развиться ночная гиповентиляция. Тем не менее, помощь при кормлении может потребоваться. Помимо поражения скелетных мышц, у пациентов наблюдаются немышечные проявления. Для них характерны уникальные черты лица, часто — крупные размеры тела и удлинённые кисти и стопы.

Симптомы могут проявляться и у женщин-носительниц мутации в гене MTM1. Хотя многие из них остаются бессимптомными, у части развивается клиническая картина, включающая часто асимметричную слабость в конечностях, нарушение двигательных функций, миалгии и мышечную усталость. В наиболее тяжёлых случаях носительницы с клинической манифестацией болезни могут нуждаться в инвалидном кресле и респираторной поддержке.

Заболевание имеет высокий уровень летальности. От 25 до 50% пациентов умирают на первом году жизни. У выживших мальчиков отмечается высокая зависимость от технологий: около 80% нуждаются в постоянной респираторной поддержке, питании через гастростому и использовании инвалидной коляски для передвижения. Риск преждевременной смерти является высоким, и лишь небольшое число пациентов с классическим течением доживает до взрослого возраста.

Инструментальные исследования

Магнитно-резонансная томография мышц: основным признаком является выраженное жировое замещение мышечной ткани без признаков активного воспаления. Наиболее тяжёлые изменения обычно наблюдаются в мышцах тазового пояса и бёдер, в то время как мышцы голеней могут вовлекаться с относительной сохранностью отдельных групп, например, медиальной головки икроножной мышцы, что отражает хронический процесс миодегенерации.

Лабораторные исследования

При световой микроскопии биоптатов мышц пациентов с ХСММ наиболее часто выявляется выраженный разброс размеров мышечных волокон. Это связано с присутствием большого количества очень мелких, округлых волокон, а также увеличением числа волокон с крупными ядрами, расположенными в центральной или внутренней части. Кроме того, наблюдается патологическое центральное скопление митохондрий и других органелл. Электронно-микроскопические исследования также выявляют аномалии структуры триад как ключевой элемент, ведущий к мышечной слабости. Наиболее универсальным патологическим изменением является преобладание мелких мышечных волокон. Они имеют округлую форму, что указывает на недостаточный рост (гипотрофию), часто их диаметр составляет 10 мкм или менее, и они не увеличиваются с возрастом. Часто отмечается связь между размером волокна и его типом: медленные волокна обычно входят в популяцию мелких, в то время как более крупные волокна представлены быстрым типом. Хотя на ранних и средних стадиях заболевания обычно присутствуют обе популяции волокон, на поздних, терминальных стадиях в образцах преобладают почти исключительно мелкие волокна. Другим ключевым элементом патологии является аномальное центральное расположение ядер.

При иммуногистохимическом исследовании в большинстве мышечных образцов от пациентов с ХСММ определяется сохранение фетально-специфичных мышечных белков или их изоформ, таких как десмин, виментин и фетальный миозин. Также описана вариабельность в экспрессии других маркеров, включая NCAM, утрофин, ламинин α5 и антиген HLA1. Кроме того, при помощи иммуногистохимии описывается дезорганизация Т-трубочек. Белки, специфичные для этих структур, демонстрируют аномальное распределение. В частности, DHPRα1 (компонент Т-трубочек) и RyR1 (белок саркоплазматического ретикулума) обнаруживают повышенную иммунореактивность в центре мелких мышечных волокон. Вестерн-блоттинг подтверждает общее снижение концентрации этих белков.

Молекулярно-генетический анализ методом секвенирования: позволяет выявить мутации в гене MTM1.

Дифференциальная диагностика

Дифференциальная диагностика ХСММ проводится со следующими заболеваниями:

• врождённая миотоническая дистрофия 1 типа;
• центронуклеарные миопатии:
• немалиновая миопатия;
• мультиминикорная болезнь;
• врождённые миастенические синдромы.

Осложнения

К возможным осложнениям относятся пилоростеноз (примерно 5% случаев), гастроэзофагеальный рефлюкс (10%), сердечные аритмии (10%, хотя их клиническая значимость не до конца ясна), желчнокаменная болезнь (9%), мочекаменная болезнь (10%). В отдельных случаях также описаны лёгкие формы сфероцитоза и геморрагический диатез, поддающийся коррекции витамином К, и пелиоз печени.

Лечение

Основным направление лечения у пациентов с ХСММ является поддерживающая терапия, направленная на компенсацию жизнеугрожающих проявлений болезни и улучшение качества жизни. Ключевые направления включают:

• искусственная вентиляция лёгких (чаще через трахеостому), а пациентам с более мягким течением — неинвазивная вентиляция, особенно во время сна и инфекций;
• для обеспечения адекватного питания и профилактики аспирации практически всем пациентам устанавливается гастростома;
• физическую терапию для поддержания объёма движений, использование ортезов и хирургическую коррекцию развивающихся контрактур и сколиоза.

Активно разрабатываются методы лечения, нацеленные на устранение генетической причины болезни или ключевых звеньев её патогенеза. Три основных перспективных направления находятся в стадии клинических исследований:

1. Генная заместительная терапия. Подход основан на однократном системном введении с помощью безопасного вирусного вектора (AAV) рабочей копии гена MTM1. Это наиболее продвинутая стратегия, показавшая в доклинических моделях способность не только останавливать, но и обращать вспять проявления болезни.
2. Терапия, направленная на снижение белка DNM2. Поскольку дефицит миотубуларина приводит к резкому повышению уровня белка динамина 2 (DNM2), что является ключевым драйвером болезни, разработаны препараты (антисмысловые олигонуклеотиды), которые избирательно снижают его продукцию. Этот подход также эффективен в доклинических моделях.
3. Лечение тамоксифеном. Было случайно обнаружено, что препарат тамоксифен значимо улучшает состояние животных с моделью ХСММ, предположительно, за счёт снижения уровня DNM2. Это направление представляет интерес как потенциальная пероральная негенная терапия, и его эффективность проверяется в клинических исследованиях.

Прогноз

Прогноз при ХСММ является крайне неблагоприятным: в большинстве случаев летальный исход наступает в первые месяцы жизни. Часть пациентов мужского пола может дожить до подросткового или более старшего возраста, однако их выживание напрямую зависит от постоянной поддерживающей терапии, в большинстве случаев включающей непрерывную респираторную поддержку.

Диспансерное наблюдение

Пациенты с ХСММ требуют регулярного мультидисциплинарного мониторинга для раннего выявления и коррекции осложнений. Рутинное наблюдение включает:

• наблюдение пульмонолога с исследованием функции внешнего дыхания (по возможности) и проведение полисомнографии каждые 1–3 года для контроля дыхательной функции, особенно во сне;
• наблюдение у ортопеда с регулярным осмотром позвоночника для своевременного выявления сколиоза, что особенно важно в позднем детском возрасте и у подростков;
• ежегодный офтальмологический осмотр для оценки офтальмоплегии, птоза, миопии и состояния роговицы при нарушении смыкания век;
• оценку прикуса у стоматолога или ортодонта для выявления и коррекции зубочелюстных аномалий.

Профилактика

Для профилактики ХСММ критически важным является медико-генетическое консультирование семей. Заболевание наследуется по Х-сцепленному рецессивному механизму. Это означает, что если женщина является носительницей мутации в гене MTM1, то при каждой беременности риск передачи мутации и развития болезни у её сына составляет 50%, а риск рождения дочери-носительницы — также 50%. На этом основании всем пациентам и семьям с установленным или подозреваемым диагнозом должно быть предложено консультирование. Оно включает объяснение рисков наследования и обсуждение доступных вариантов пренатальной диагностики (например, биопсия ворсин хориона) для беременных женщин-носительниц, а также возможности преимплантационной генетической диагностики при использовании экстракорпорального оплодотворения для выбора эмбриона без патогенной мутации.

Литература

• Lawlor M. W., Dowling J. J. X-linked myotubular myopathy англ. // Neuromuscular Disorders. — 2021. — том 31. — № 10. — С. 1004-1012. — DOI:10.1016/j.nmd.2021.08.003
• Chausova P., Murtazina A., Stepanova A. et al. X-Linked Myotubular Myopathy in a Female Patient with a Pathogenic Variant in the MTM1 Gene англ. // International Journal of Molecular Sciences. — 2023. — том 24. — № 9. — С. 8409. — DOI:10.3390/ijms24098409
• Новикова Л. Б., Акопян А. П., Шарапова К. М. и др. Миотубулярная Х-сцепленная миопатия рус. // Российский неврологический журнал. — 2023. — том 28. — № 3. — С. 44-49. — DOI:10.30629/2658-7947-2023-28-3-44-49

Одним из источников, использованных при создании данной статьи, является статья из википроекта «Рувики» («ruwiki.ru») под названием «Х-сцепленная миотубулярная миопатия», расположенная по адресу: — «https://ru.ruwiki.ru/wiki/Х-сцепленная_миотубулярная_миопатия» Материал указанной статьи полностью или частично использован в Циклопедии по лицензии CC-BY-SA 4.0 и более поздних версий. Всем участникам Рувики предлагается прочитать материал «Почему Циклопедия?».