Влияние P‑гликопротеина на антагонистическую активность кодеина

P-гликопротеин (P-gp) также известный как ABCB1 (или MDR1, мульти-лекарственный транспортёр) — мембранный ATP-зависимый переносчик, являющиеся белком транспортёром ABCB1, который активно выводит различного рода веществ из клеток, включая клетки гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), кишечника и печени

Он препятствует проникновения многих лекарств в мозг и дает влияние на их фармакокинетику, что необходимо важно при лечении опиоидами

Кодеин как субстрат P-gp

Кодеин как опиоид не является активным субстратом P-gp

Исследования in vitro на клетках Caco-2 и RBE4 продемонстрировали, что ингибиторы P-gp — например верапамил, не изменяют транспорт кодеина через ГЭБ, то есть он не активно выносится P-gp, а его абсорбция, вероятнее всего осуществляется неактивно

Модуляция экспрессии P-gp в ГЭБ анальгетиками.

При всем этом кодеин способен стимулировать гидролиз ATP, опосредуемый P-gp,но не подвергается активной экструзии. это его отличие от морфина и других опиодов-субстратов P-gp.

Влияние P-gp на метаболиты кодеина

Морфин образующийся из кодеина через CYP2D6 (Фермент Цитохром P450 2D6) считается частичным субстратом P-gp. В исследованиях на мышах отсутствие P-gp существенно повышало концентрацию морфина в головном мозге и усиливало его анальгезию

Морфин 6-глюкуронид (M6G) — функциональный метаболит морфина — не был однозначно признан субстратом P-gp. Хотя в некоторых проводимых экспериментах у крыс было ингибирование P-gp увеличивало его концентрацию в спинном мозге.

Пульсации в выраженности антагонистического ответа

Хоть сам кодеин не затрагивается P-gp, его антагонистическая активность (например, налоксон,налтрексон) может быть косвенно затронута через:

Изменения мозговых концентраций морфина впоследствии активности или подавления P-gp.

Специфические вариации ABCB1, при которых определяется уровень интенсивности вывода морфина из ГЭБ. Генетические полиморфизмы к примеру (SNP 3435>T) и тому подобные влияют на выраженность эффекта от опиоидов и дозу антагониста.

Практические выводы

Кодеин не подвергается активному выделению P-gp, но его активный метаболит морфин подвержен. Антагонистический эффект кодеина зависит от концентрации количества морфина в мозге.

Следовательно,P-gp стимулирует конечный антагонизм, но опосредованно через изменение метаболизма.

Генетическая специфика ABCB1 и состояния гематоэнцефалического барьера могут влиять на потребности в антагонистах, в случаях передозировки и лечения зависимости.