Дефицит пируватдегидрогеназы

Материал из Циклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Дефицит пируватдегидрогеназы

Болезнь человека





Дефици́т пируватдегидрогена́зы (ДПД) — это крайне редкое наследственное нейрометаболическое митохондриальное заболевание, которое сопровождается широким спектром неврологических и метаболических нарушений. Его развитие связано с мутациями в генах PDHA1, PDHB, PDHX, PDP1 и DLAT.  Болезнь возникает при нарушении функции пируватдегидрогеназного комплекса, отвечающего за превращение пирувата в ацетил-КоА, необходимый для синтеза цитрата. Цитрат в дальнейшем включается в цикл Кребса, где происходит образование молекул АТФ — основного источника энергии для клеток. Лечение включает диету с повышенным содержанием жиров и ограничением углеводов, а также симптоматическую терапию [1].

История[править]

В 1970 году американский врач Джон Бласс и его коллеги описали случай 8-летнего мальчика, у которого с 16 месяцев периодически возникали нарушения походки. Эти эпизоды повторялись два-три раза в год и провоцировались лихорадкой или стрессом. Анализы выявили повышенную концентрацию пирувата и аланина, а также сниженную активность пируватдекарбоксилазы в крови. Пониженная активность этого фермента была обнаружена и у отца мальчика, что указывало на наследственную природу заболевания. Позже, в период с 1989 по 2005 годы, были идентифицированы гены, ответственные за развитие этой болезни [1].

Классификация[править]

ДПД классифицируется по клиническим формам на [2]:

  • неонатальная энцефалопатия с лактатацидозом – наиболее тяжёлая форма, проявляющаяся сразу после рождения. Характеризуется высоким риском летального исхода, прогрессирующей мышечной гипотонией, часто сочетающейся с гипертонией или смешанным тонусом, судорожным синдромом и выраженным лактатацидозом. Сопутствующими аномалиями являются вентрикуломегалия и пороки развития мозолистого тела. Описаны и относительно доброкачественные варианты течения с преобладанием гипотонии и задержки развития;
  • ранняя детская форма – дебютирует в первые годы жизни, проявляется неврологической симптоматикой, задержкой психомоторного развития и эпизодами лактатацидоза;
  • форма с поздним началом – развивается в более старшем возрасте, отличается менее тяжёлым течением с преобладанием неврологических нарушений и умеренными метаболическими расстройствами.

Этиология[править]

ДПД чаще всего развивается из-за мутаций в генах PDHA1 и PDHB, которые кодируют альфа- и бета-субъединицы этого фермента. Наиболее распространённой причиной заболевания (до 80% случаев) являются патологические варианты гена PDHA1. Остальные случаи связаны с изменениями других генов: PDHB (4,3%), DLAT (1,5%), кодирующего E2-компонент, DLD (6,2%), ответственного за E3-субъединицу, PDHX (10,7%), регулирующего E3-связывающий белок, а также PDP1, который кодирует каталитическую субъединицу фосфатазы пируватдегидрогеназы. Этот фермент фосфорилирует сериновые остатки E1-компонента, что приводит к подавлению активности всего пируватдегидрогеназного комплекса [2].

При этом, мутация в гене PDHA1 наследуется по Х-сцепленному рецессивному типу, а мутации в генах PDHB, PDHX, PDP1, DLD и DLAT по аутосомно-рецессивному типу [1].

Патогенез[править]

Пируватдегидрогеназа представляет собой ферментный комплекс, состоящий из альфа- и бета-субъединиц, которые связывают кофермент тиаминпирофосфат. Вместе с дигидролипоамидацетилтрансферазой, дигидролипоамиддегидрогеназой и вспомогательными белками он формирует пируватдегидрогеназный комплекс, расположенный в митохондриях. Этот комплекс катализирует ключевую реакцию метаболизма — превращение пирувата (конечного продукта гликолиза) в ацетил-КоА, необходимый для вступления в цикл Кребса с последующей выработкой энергии в виде АТФ [2].

При дефиците пируватдегидрогеназы или других компонентов комплекса нарушается окисление пирувата, и он начинает превращаться в лактат. Накопление молочной кислоты в крови и клетках приводит к лактатацидозу, что вызывает системные метаболические нарушения [2].

ДПД также блокирует синтез цитрата, останавливая цикл Кребса. Альтернативные пути образования ацетил-КоА (например, из жирных кислот) не могут полностью компенсировать этот дефект, что ведёт к энергетическому дефициту. Наиболее уязвимы к нехватке АТФ высокоэнергозатратные ткани, особенно нервная система [1].

Параллельно в крови нарастает концентрация лактата и аланина — побочных продуктов метаболизма пирувата. Избыток молочной кислоты снижает pH крови, усугубляя лактатацидоз и провоцируя характерные клинические проявления [1].

Эпидемиология[править]

Согласно различным исследованиям, распространённость патологии варьирует от 0,9 до 2,7 случаев на 1 миллион населения. На сегодняшний день в мировой литературе описано свыше 400 клинических случаев данного заболевания, включая несколько наблюдений, зарегистрированных в России [1][2]

Диагностика[править]

Клиническая картина

ДПД проявляется широким спектром неврологических нарушений, характер которых частично зависит от типа генетической мутации [3].

Основным проявлением у всех пациентов является задержка психомоторного развития, степень которой варьирует от тяжёлой до умеренной и лёгкой. Практически у всех больных отмечается мышечная гипотония, за исключением редких случаев. Примерно у половины пациентов возникают судороги, причём чаще они встречаются при PDHA1-мутациях. У половины больных наблюдаются микроцефалия, дистония и атаксия. Лицевой дисморфизм встречается редко и преимущественно у пациентов с мутациями PDHA1 [3].

При DLD-дефиците отмечается умеренная задержка развития, судороги, гипотония, дистония и атаксия. Изменения базальных ганглиев выявляются исключительно при PDHA1-мутациях. Церебральная атрофия чаще встречается у носителей PDHX-мутаций, тогда как при PDHA1-дефектах она обычно сочетается с атрофией мозжечка. В редких случаях, например при DLD-мутациях, может наблюдаться частичная агенезия мозолистого тела [3].

Офтальмологические симптомы более характерны для носителей PDHX-мутаций. Характерны: атрофия зрительного нерва, нистагм, птоз или офтальмоплегия и косоглазие [4].

У пациентов с лёгкими формами заболевания в подростковом и молодом возрасте могут появляться психиатрические симптомы в форме слуховых галлюцинации и бредовых идей [4].

Инструментальная диагностика

При ДПД при магнитно-резонансной томографии головного мозга наиболее часто выявляются следующие изменения: церебральная атрофия, асимметричная вентрикуломегалия, дисгенезия или агенезия мозолистого тела, очаги повышенной интенсивности сигнала в Т2-режиме преимущественно в базальных ганглиях, реже - в стволе мозга и мозжечке, перивентрикулярные кисты и внутрижелудочковые перегородки, а также нарушение ротации гиппокампа [4].

Лабораторная диагностика

Биохимический анализ крови: характерно повышение концентрации лактата с пропорциональным увеличением содержания пирувата при сохранении нормального соотношения лактат/пируват. Также отмечается повышение концентрации аланина и пролина [4].

Биохимический анализ спинномозговой жидкости и мочи: характерно повышение концентрации лактата и пирувата [4].

Анализ активности пируватдегидрогеназного комплекса в культивируемых фибробластах показывает её снижение [1].

Молекулярно-генетический анализ выявляет мутации в генах PDHA1, PDHB, PDHX, PDP1, DLAT методом секвенирования [1].

Пренатальная диагностика

При ультразвуковом исследовании плода могут выявляться: микроцефалия, вентрикуломегалия, гипоплазия мозжечка, задержка формирования извилин и дисгенезия мозолистого тела [4].

При проведении фетальной магнитно-резонансной томографии дополнительно могут обнаруживаться: уменьшение объёма мозговой ткани и перивентрикулярная гиперинтенсивность в Т2-режиме [4].

Дифференциальная диагностика[править]

Дифференциальная диагностика ДПД проводится со следующими состояниями [4][5]:

  • органические ацидурии;
  • нарушения глюконеогенеза;
  • почечный тубулярный ацидоз;
  • перинатальные поражения центральной нервной системы;
  • спинальная мышечная атрофия;
  • синдромы множественной митохондриальной дисфункции;
  • дефицит митохондриальной короткоцепочечной еноил-КоА-гидратазы 1;
  • дефицит 3-гидроксиизобутирил-КоА-гидролазы;
  • дефекты синтеза липоевой кислоты;
  • дефицит липоилтрансфераз;
  • дефицит митохондриального переносчика цитра;
  • дефицит тиаминпирофосфокиназы;
  • различные формы синдрома Ли;
  • энцефаломиопатический синдром деплеции митохондриальной ДНК;
  • пантотенаткиназа-ассоциированная нейродегенерация.

Лечение[править]

Основу терапии составляет патогенетическое и симптоматическое лечение. Кетогенная диета рассматривается как золотой стандарт в лечении данного состояния. Поскольку пациенты с этим заболеванием не могут полноценно метаболизировать углеводы, что приводит к развитию лактатацидоза, диета с высоким содержанием жиров и ограничением углеводов позволяет переключить энергетический обмен на использование жиров. Это способствует уменьшению судорожной активности, снижению проявлений атаксии и нормализации концентрации лактата в крови [1].

Важным компонентом терапии является применение тиамина, который у части пациентов показывает положительный клинический эффект. В зависимости от преобладающей симптоматики, схема лечения может включать [1]:

Прогноз[править]

Прогноз при данном заболевании неясен в связи с ограниченным количеством клинических наблюдений. Однако анализ имеющихся данных показывает, что неблагоприятными прогностическими факторами являются: манифестация патологии в раннем возрасте, значительное снижение активности фермента пируватдегидрогеназы, а также отсутствие положительного клинического ответа на проводимое лечение [1].

Профилактика[править]

Не разработана.

Диспансерное наблюдение[править]

Пациентам с ДПД рекомендуется диспансерное наблюдение [4]:

  • неврологическое обследование и оценка психомоторного развития каждые 6-12 месяцев для контроля неврологической симптоматики и эпилептической активности;
  • физикальный осмотр для выявления нейромышечного сколиоза и дисплазии тазобедренных суставов следует проводить каждые 6-12 месяцев с выполнением рентгенологического исследования при наличии клинических показаний;
  • рекомендуется ежегодный офтальмологический осмотр для оценки глазодвигательных нарушений и птоза;
  • биохимический мониторинг включает определение концентрации бикарбонатов и лактата в сыворотке крови при острых заболеваниях, а также при назначении и коррекции кетогенной диеты;
  • для пациентов на кетогенной диете необходим регулярный контроль концентрации бета-гидроксибутирата.

Примечания[править]

  1. ↑ 1,00 1,01 1,02 1,03 1,04 1,05 1,06 1,07 1,08 1,09 1,10 Масленников Д.Н. Дефицит пируватдегидрогеназного комплекса. Генокарта - генетическая энциклопедия. 2022. (Дата обращения: 21.06.2025).
  2. ↑ 2,0 2,1 2,2 2,3 2,4 Порецкова Г.Ю., Калинина Е.А., Короткова Н.Н., Болгарова О.Г., Кузнецова Н.Н., Гайсин Ш.И., Бесчастная Е.О. Дефицит пируватдегидрогеназы у мальчика: клинический случай // Клиническая практика. - 2024. - Т. 15. - №2. - C. 98-105. doi: 10.17816/clinpract629443
  3. ↑ 3,0 3,1 3,2 Pavlu-Pereira, H.; Silva, M.J.; Florindo, C. [и др.] Pyruvate dehydrogenase complex deficiency: updating the clinical, metabolic and mutational landscapes in a cohort of Portuguese patients англ. // Orphanet Journal of Rare Diseases : Журнальная статья. — 2020. — Vol. 15. — № 1. — С. 298. — ISSN 1750-1172. — DOI:10.1186/s13023-020-01586-3
  4. ↑ 4,0 4,1 4,2 4,3 4,4 4,5 4,6 4,7 4,8 Ganetzky R., McCormick E.M., Falk M.J. Primary Pyruvate Dehydrogenase Complex Deficiency Overview англ. // GeneReviews® [Internet] : Глава в электронном издании. — University of Washington, Seattle, 2021.
  5. ↑ Волгина С. Я., Халиуллина Ч. Д., Николаева Е. А., Сайфуллина Р. М., Шакирова А. Р. Дефицит пируватдегидрогеназного комплекса - редкое митохондриальное заболевание у мальчика 4 лет // Российский вестник перинатологии и педиатрии. — 2020. — № 2.

Литература[править]

Шаблон:Митохондриальные заболевания

Рувики

Одним из источников, использованных при создании данной статьи, является статья из википроекта «Рувики» («ruwiki.ru») под названием «Дефицит пируватдегидрогеназы», расположенная по адресу:

—«https://ru.ruwiki.ru/wiki/Дефицит_пируватдегидрогеназы»

Материал указанной статьи полностью или частично использован в Циклопедии по лицензии CC-BY-SA 4.0 и более поздних версий.

Всем участникам Рувики предлагается прочитать материал «Почему Циклопедия?».

Источник — http://cyclowiki.org/w/index.php?title=Дефицит_пируватдегидрогеназы&oldid=2353347