Лёгочный альвеолярный протеиноз

Лёгочный альвеолярный протеиноз

Болезнь человека

Ле́гочный альвеоля́рный протеино́з (ЛАП) — это редкий респираторный синдром, характеризующийся накоплением липопротеинов сурфактанта в альвеолах, что приводит к различной степени нарушения легочного газообмена и вызывает широкий спектр клинических проявлений — от непереносимости физической нагрузки до дыхательной недостаточности и смерти.

История

Бенджамин Каслман выявил первый случай в июле 1953 года, а остальные 26 случаев были зарегистрированы в течение последующих четырёх лет. Заболевание было детально описано лишь в 1958 году в ключевой работе Розена и его коллег. .

Классификация

ЛАП классифицируется по механизму развития.

Тип ЛАП	Основной механизм	Причины / Подтипы
Первичный ЛАП	Нарушение сигнального пути гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (ГМ-КСФ)	Аутоиммунный ЛАП (антитела к ГМ-КСФ) Наследственный ЛАП (мутации в генах рецептора ГМ-КСФ)
Вторичный ЛАП	Снижение функции и/или количества альвеолярных макрофагов	Гематологические заболевания Злокачественные опухоли Синдромы иммунодефицита Хронические воспалительные синдромы Хронические инфекции Токсические ингаляционные синдромы Другие причины
Врожденный ЛАП	Нарушение выработки сурфактанта	Мутации в генах белков сурфактанта (SFTPA, SFTPB, SFTPC) Мутации в переносчике липидов (ABCA3) Мутации, влияющие на развитие легких (TTF1)

Этиология

Аутоиммунный ЛАП является прямым следствием выработки антител против ГМ-КСФ. Существуют предположения, что сигаретный дым или инфекционные заболевания могут стимулировать образование этих аутоантител из-за высокой распространенности курения и инфекций среди пациентов с ЛАП.

Наследственный ЛАП возникает вследствие нарушения сигнального пути ГМ-КСФ из-за гомозиготных или компаунд-гетерозиготных мутаций в генах CSF2RA и CSF2RB, что приводит к сниженной экспрессии соответствующих белков на поверхности клеток. Различная степень тяжести заболевания у членов семьи с идентичными мутациями позволяет предположить, что помимо нарушения сигнального пути ГМ-КСФ в патогенезе могут участвовать и другие факторы. Клинически, физиологически и гистологически наследственный ЛАП неотличим от аутоиммунной формы заболевания.

Вторичный ЛАП развивается вследствие любого заболевания, которое снижает функционально активную популяцию альвеолярных макрофагов. Чаще вторичный ЛАП ассоциирован с миелодиспластическим синдромом, реже — с хроническим миелоидным лейкозом. Острый миелоидный лейкоз также имеет четкую связь с ЛАП. Реже встречаются ассоциации ЛАП с острым лимфобластным лейкозом, лимфомой и миеломой. Единичные клинические случаи связывают ЛАП с негематологическими злокачественными заболеваниями, например, рак легких, мезотелиома и глиобластома. В редких сообщениях ЛАП ассоциируется с иммунодефицитами, включая тяжелый комбинированный иммунодефицит, агаммаглобулинемию, дефицит аденозиндезаминазы, синдром Ди Джорджи, дерматомиозит, ревматоидный артрит, болезнь Бехчета, СПИД, дефицит GATA2 и трансплантация органов. Вторичный ЛАП также связывают с вдыханием различных вредных веществ из окружающей среды. К ним относятся кремний, тальк, цемент, каолин, алюминий, титан, индий и целлюлоза.

Врожденный ЛАП вызван наследственными дефектами одного из белков, регулирующих метаболизм сурфактанта. К ним относятся: альфа- или бета-субъединицу рецептора ГМ-КСФ, белки сурфактанта B или C, АТФ-связывающий транспортер 3, белок NK2.1. Вторичный ЛАП также может развиваться при болезни лизинурической белковой непереносимости.

Патогенез

Сурфактант

Основная статья: сурфактант

Сурфактант представляет собой важнейшее вещество в альвеолах легких, выполняющее две ключевые функции. Во-первых, он предотвращает спадение альвеол на выдохе, снижая поверхностное натяжение на границе воздух-жидкость. Во-вторых, играет существенную роль в местной защите легких, способствуя опсонизации микроорганизмов и активируя механизмы врожденного иммунитета. Этот комплекс веществ синтезируется и выделяется альвеолоцитами II типа. Процесс его разрушения и удаления из альвеол осуществляется совместными усилиями альвеолоцитов II типа и альвеолярных макрофагов. Выделяют четыре основных типа сурфактантных белков: SP-A, SP-B, SP-C и SP-D, которые кодируются генами SFTPA, SFTPB, SFTPC и SFTPD соответственно.

Гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор

Основная статья: гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор

ГМ-КСФ представляет собой важный цитокин, участвующий в защите легких от различных инфекций — бактериальных, вирусных и грибковых. Этот фактор представляет собой полипептидный цитокин с молекулярной массой 23 кДа, относящийся к группе факторов роста. Образование антител к этому фактору способствует увеличению риска развития оппортунистических инфекций. Его действие реализуется через взаимодействие с различными типами клеток, включая моноциты, нейтрофилы, дендритные клетки, макрофаги и альвеолоциты II типа, что приводит к активации процессов их дифференцировки, пролиферации и повышению выживаемости.

Первичный ЛАП

Аутоиммунный ЛАП

При аутоиммунной форме ЛАП происходит высокоаффинное связывание антител с ГМ-КСФ, что полностью блокирует его биологическую активность. Это вызывает серьезные нарушения функции альвеолярных макрофагов, которые теряют способность эффективно удалять сурфактант. В результате макрофаги начинают накапливать в своих лизосомах большое количество сурфактанта и одновременно утрачивают ряд важнейших функций:

• способность к фагоцитозу;
• хемотаксическую активность;
• продукцию супероксидных радикалов;
• экспрессию рецепторов, распознающих патогены;
• выделение цитокинов;
• адгезивные свойства клеток.

Кроме того, наблюдается снижение функциональной активности лимфоцитов и нейтрофилов, что создает предпосылки для развития оппортунистических инфекций.

Наследственный ЛАП

Наследственная форма ЛАП развивается вследствие генетических мутаций, нарушающих активацию рецептора ГМ-КСФ. У человека данный рецептор состоит из двух субъединиц — альфа (кодируется геном CSF2RA) и бета (кодируется геном CSF2RB). Мутации в гене CSF2RA выявляются преимущественно у детей раннего возраста (от новорожденных до 9 лет) и наследуются по аутосомно-рецессивному типу. Мутации гена CSF2RB встречаются реже и могут проявляться в более широком возрастном диапазоне — от периода новорожденности до 36 лет. Оба типа мутаций приводят к повышению концентрации ГМ-КСФ как в бронхоальвеолярной лаважной жидкости, так и в периферической крови.

Отдельную группу составляет наследственный ЛАП, ассоциированный с лизинурической белковой непереносимостью — аутосомно-рецессивным заболеванием, вызванным мутацией гена SLC7A7. Данный генетический дефект приводит к нарушению транспорта аминокислот через эпителиальные мембраны.

Вторичный ЛАП

При вторичном ЛАП основное заболевание (чаще гематологическое) приводит либо к снижению количества альвеолярных макрофагов, либо к нарушению их функции, что приводит к нарушению процессов удаления сурфактанта из легких.

Врожденный ЛАП

Для врожденного ЛАП него характерно накопление сурфактанта различной степени, всегда сопровождающееся легочным фиброзом. Мутации в генах SFTPA, SFTPB, SFTPC, ABCA3 и TTF1 ассоциированы с врожденным ЛАП, так как нарушают продукцию и функцию сурфактанта:

• Данные о мутациях в генах SFTPA1 и SFTPA2 при ЛАП остаются недостаточно изученными. Эти два близкородственных гена, каждый из которых состоит из шести экзонов, которые кодируют сурфактантные белки SP-A1 и SP-A2 из группы коллектинов. Данные белки способны объединяться в сложный комплекс белка сурфактанта A, образующий структуру из восемнадцати отдельных элементов. Этот комплекс выполняет две важные функции: во-первых, участвует в формировании трубчатого миелина - ключевого компонента сурфактанта, а во-вторых, обладает иммуномодулирующими свойствами благодаря наличию специального углевод-распознающего домена;.

• Белок сурфактанта В представляет собой небольшой гидрофобный белок, кодируемый геном SFTPB, который расположен на 2-й хромосоме. Он синтезируется в виде более крупного предшественника (пропротеина), который подвергается эндопротеолитическому расщеплению с образованием зрелого белка. Этот зрелый белок секретируется в воздушные пространства легких вместе с липидами сурфактанта и белком сурфактанта С. Белок сурфактанта В играет ключевую роль в организации липидов сурфактанта внутри ламеллярных телец. При отсутствии этого функционального белка альвеолоциты II типа содержат не нормальные ламеллярные тельца, а органеллы с множественными вакуолями и дезорганизованными липидными мембранами;
• Белок сурфактанта С представляет собой соединение, которое кодируется соответствующим геном SFTPC, расположенным на 8 хромосоме. Этот ген отвечает за синтез более крупного предшественника - пропротеина С, который в процессе сложных биохимических превращений преобразуется в зрелый белок. После синтеза молекула белка подвергается модификации путем присоединения жирных кислот, приобретая свойства протеолипида. Мутации в гене SFTPC приводят к нарушению транспорта белка внутри клетки. Вместо нормального пути к ламеллярным тельцам, измененный белок сначала попадает на клеточную мембрану, а затем возвращается обратно в клетку через систему внутреннего поглощения. Такой аномальный процесс не только нарушает нормальную работу клетки, но и может блокировать важные механизмы самоочищения клеточных структур;

• ABCA3 принадлежит к семейству транспортеров ABCA, участвующих в трансмембранном переносе липидов. Он экспрессируется в альвеолоцитах II типа и локализуется преимущественно на мембране ламеллярных телец, где происходит сборка, обработка и хранение сурфактантного комплекса. Гомозиготные мутации с потерей функции в гене ABCA3 приводят к фатальной недостаточности сурфактанта и гибели новорожденных. Некоторые другие мутации ABCA3 вызывают его дисфункцию, что приводит к дефициту фосфатидилхолина в сурфактанте и развитию хронических респираторных заболеваний у детей старшего возраста и взрослых.
• Гён NKX2-1, расположенный на 14 хромосоме, кодирует важный транскрипционный фактор TTF-1, принадлежащий к семейству гомеобоксных белков. Этот фактор играет ключевую роль в развитии щитовидной железы и формировании легких на ранних этапах, а также регулирует экспрессию генов сурфактантных белков, транспортера ABCA3 и многих других легочных белков.

При макроскопическом исследовании легких пациентов с ЛАП на аутопсии выявляются множественные желто-серые узелки размером от нескольких миллиметров до 2 см, диффузно расположенные по всей легочной ткани. Эти узелки имеют плотную консистенцию, но при разрезе из них выделяется густое молочно-белое вещество. При световой микроскопии с окраской гематоксилином и эозином отмечается сохранность межальвеолярных перегородок, при этом альвеолы и часть бронхиол заполнены липопротеиновым материалом. Клетки эпителия, выстилающие альвеолы и бронхиолы, повреждены и слущены со стенок, в просвете обнаруживаются крупные клетки.

Эпидемиология

ЛАП является редким заболеванием легких, распространенность которого варьирует от 3,7 до 40 случаев на миллион населения в зависимости от страны. Аутоиммунная форма ЛАП составляет около 90% всех случаев, вторичная форма — 4%, врожденная — 1%, а оставшиеся 5% приходятся на неклассифицированные ЛАП-подобные заболевания. При аутоиммунной форме ЛАП мужчины болеют чаще женщин в соотношении 2:1, средний возраст на момент постановки диагноза колеблется от 39 до 51 года, хотя заболевание может встречаться в любом возрасте — от новорожденных до 72 лет. Для вторичного ЛАП характерен несколько более молодой средний возраст диагностики — от 37 до 45 лет, а гендерное соотношение составляет 1,2:1 в пользу мужчин.

Диагностика

Клиническая картина

Клинические проявления ЛАП отличаются значительной вариабельностью — от полного отсутствия симптомов до быстрого прогрессирования заболевания. Наиболее частым симптомом является одышка и кашель. Такие проявления как кровохарканье, лихорадка и боль в груди встречаются редко при аутоиммунной форме заболевания. У части больных с вторичным ЛАП может наблюдаться повышение температуры тела, что связано либо с сопутствующими гематологическими заболеваниями, либо с развитием оппортунистических инфекций.

При физикальном обследовании изменения часто отсутствуют, однако у некоторых пациентов могут наблюдаться цианоз, утолщение концевых фаланг пальцев по типу "барабанных палочек", а также влажные хрипы при аускультации. Изменения, характерные для пневмоторакса и легочного сердца встречаются в единичных случаях.

Инструментальная диагностика

При рентгенографии органов грудной клетки у пациентов с ЛАП обычно выявляются диффузные двусторонние симметричные инфильтраты, расположенные преимущественно в прикорневых зонах (областях вхождения главных бронхов и сосудов в легкие).

Компьютерная томография грудной клетки демонстрирует характерные для ЛАП изменения: участки пониженной прозрачности по типу "матового стекла" с утолщением междольковых перегородок и внутридольковыми линиями, часто формирующие полигональный рисунок. В некоторых случаях к этим изменениям добавляются зоны консолидации с воздушными бронхограммами (участками легкого, где заполненные сурфактантом альвеолы, дающие плотное белое изображение, окружают воздушные бронхи, отображающиеся как темные структуры).

Бронхоскопия с бронхоальвеолярным лаважем (БАЛ) представляет собой малоинвазивный метод диагностики, позволяющий подтвердить наличие ЛАП у взрослых и детей (хотя и не определяющий конкретную форму заболевания). Жидкость полученная при ЛАП имеет характерный мутный молочный вид и обычно содержит значительное количество осадка. При микроскопическом исследовании лаважной жидкости выявляются:

• базофильные ацеллюлярные глобулы;
• пенистые альвеолярные макрофаги;
• большое количество клеточного детрита.

При проведении спирометрии у большинства пациентов с ЛАП параметры находятся в пределах нормы. Однако у части больных может наблюдаться снижение форсированной жизненной емкости легких, что соответствует рестриктивному типу нарушения легочной функции.

При гистологическом исследовании биоптатов легких (трансбронхиальных и открытых) выявляются характерные изменения: альвеолярные пространства заполнены зернистым материалом с наличием игольчатых холестериновых кристаллов. В препаратах обнаруживаются пенистые макрофаги и более интенсивно окрашенные овальные тельца. Межальвеолярные перегородки в большинстве случаев сохраняют нормальное строение и толщину, хотя в отдельных наблюдениях может отмечаться их умеренно выраженный фиброз.

Лабораторная диагностика

Единственным клинически значимым биомаркером являются IgG-антитела к ГМ-КСФ. Их определение проводится с помощью иммуноферментного анализа, который считается золотым стандартом диагностики. Альтернативным методом является латекс-агглютинационный тест, обладающий 100% чувствительностью и 98% специфичностью. Уровень антител к ГМ-КСФ ≥2,8 мкг/мл считается патологическим и подтверждает диагноз ЛАП.

Молекулярно-генетический анализ: позволяет выявить ряд мутаций при наследственной и врожденной формах ЛАП.

Дифференциальная диагностика

Дифференциальная диагностика ЛАП проводится со следующими состояниями:

• кардиогенный отек легких;
• острый респираторный дистресс-синдром;
• легочное кровотечение;
• микоплазменная пневмония;
• пневмоцистная пневмония;
• экзогенная липоидная пневмония;
• лучевой пневмонит;
• лекарственный пневмонит;
• саркоидоз;
• неспецифическая интерстициальная пневмония;
• аденокарцинома со стелющимся ростом;
• острый силикоз.

Осложнения

При ЛАП возможны следующие осложнения:

1. Инфекционные:
   • оппортунистические инфекции;
   • внелегочные инфекции.
2. Дыхательные:
   • прогрессирующая дыхательная недостаточность;
   • хроническая гипоксемия.
3. Иные:
   • легочный фиброз;
   • легочная гипертензия;
   • пневмоторакс.

Лечение

Тотальный бронхоальвеолярный лаваж является стандартным методом лечения аутоиммунной формы ЛАП. Эта процедура показана пациентам с нарушениями газообмена и клиническими признаками дыхательной недостаточности.

Применение иммуносупрессивных препаратов (включая глюкокортикоиды) для лечения различных форм ЛАП остается экспериментальным методом с недоказанной эффективностью. Иммуносупрессивная терапия может потенциально увеличивать риск инфекционных осложнений.

Трансплантация легких остается единственным терапевтическим вариантом при фиброзе легких на фоне ЛАП. По данным исследований, трансплантация легких применялась у ряда пациентов с различными формами ЛАП, не отвечающими на лаваж легких или другие методы лечения, когда заболевание приводило к тяжелому функциональному нарушению. Однако зафиксированы случаи рецидива ЛАП после трансплантации при аутоиммунной, наследственной и вторичной формах заболевания. При этом сама трансплантация органов, включая случаи пересадки легких по другим показаниям, может стать причиной развития вторичного ЛАП. В то же время трансплантация легких успешно применяется для лечения врожденной формы ЛАП.

Терапевтические подходы, направленные на устранение аутоантител к ГМ-КСФ: после выявления патогенетической роли аутоантител к ГМ-КСФ при аутоиммунном ЛАП были разработаны различные стратегии лечения, направленные на снижение их уровня:

1. Плазмаферез — для механического удаления аутоантител из кровотока
2. Терапия ритуксимабом — моноклональным антителом, вызывающим истощение В-лимфоцитов.

Однако, эффективность данных методов не доказана.

Трансплантация костного мозга представляет собой перспективный метод лечения наследственного ЛАП, при котором терапия ГМ-КСФ неэффективна из-за дефекта рецептора. Эксперименты на мышах показали, что трансплантация костного мозга от здоровых или генетически модифицированных доноров способна восстановить гомеостаз сурфактанта. Однако клинический опыт применения трансплантации костного мозга у детей с наследственным ЛАП оказался ограниченным из-за серьезных осложнений, включая летальные инфекции до приживления трансплантата и реакцию "трансплантат против хозяина". Альтернативный подход — прямая трансплантация макрофагов в легкие — продемонстрировал эффективность в исследованиях на мышах, где введение здоровых или генетически скорректированных макрофагов приводило к коррекции ЛАП без серьезных побочных эффектов, причем терапевтический эффект сохранялся более года. Разрабатываются методы получения генетически модифицированных макрофагов из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток пациентов, что открывает перспективы для клинических испытаний этого подхода у людей с наследственной формой заболевания.

Прогноз

Прогноз при ЛАП отличается высокой вариабельностью. При аутоиммунной форме заболевания пятилетняя выживаемость при проведении тотального бронхоальвеолярного лаважа достигает 95%. Спонтанные ремиссии, которые ранее регистрировались у 50% пациентов, по современным данным наблюдаются менее чем в 10% случаев. Проспективные исследования показывают, что среди бессимптомных больных у 64% отмечается стабильное состояние, у 7% - прогрессирование болезни, а у 29% статус остается без изменений. Наиболее неблагоприятный прогноз характерен для вторичного ЛАП со средней выживаемостью менее 15 месяцев. Эти данные демонстрируют существенные различия в исходах между разными формами заболевания, что определяет важность точной дифференциальной диагностики.

Диспансерное наблюдение

Не разработана.

Профилактика

Не разработана.

Литература

• Мустафин Т. И., Щекин С. В., Кудояров Р. Р., Фархутдинов У. Р. Легочный альвеолярный протеиноз // Медицинский вестник Башкортостана. — 2012. — № 2.
• Пахнова Л. Р., Воронина Л. П., Пахнов Д. В. Роль белков сурфактанта в развитии отека легких // Российский медико-биологический вестник имени академика И. П. Павлова. — 2025. — № 1. — DOI:10.17816/PAVLOVJ568729

Одним из источников, использованных при создании данной статьи, является статья из википроекта «Рувики» («ruwiki.ru») под названием «Лёгочный альвеолярный протеиноз», расположенная по адресу: — «https://ru.ruwiki.ru/wiki/Лёгочный_альвеолярный_протеиноз» Материал указанной статьи полностью или частично использован в Циклопедии по лицензии CC-BY-SA 4.0 и более поздних версий. Всем участникам Рувики предлагается прочитать материал «Почему Циклопедия?».