Глутаровая ацидемия 2-го типа

Материал из Циклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Глутаровая ацидемия 2-го типа

Болезнь человека





Глута́ровая ацидеми́я 2-го ти́па ( ГА 2-го типа; мно́жественная недоста́точность ацил-КоА-дегидрогена́зы) представляет собой редкое наследственное заболевание, связанное с нарушением метаболизма аминокислот и жирных кислот. Клиническая картина варьируется от тяжёлых метаболических расстройств у новорождённых до более лёгких проявлений (мышечная слабость и дыхательная недостаточность) у детей и взрослых. Заболевание возникает из-за дефицита ключевых митохондриальных ферментов — электрон-переносящего флавопротеина и ETF-дегидрогеназы. Недостаточность этих ферментов приводит к накоплению токсичных метаболитов в тканях и биологических жидкостях, что вызывает повреждение внутренних органов. В основе заболевания лежат мутации в генах ETFA, ETFB и ETFDH. Лечение включает патогенетическую терапию, направленную на коррекцию метаболических нарушений, а также симптоматическую терапию[1].

История[править]

ГА 2-го типа была впервые описана в 1976 году врачом Х. Пширембелем и его коллегами. Они описали клинической наблюдение младенца с гипогликемией и метаболическим ацидозом, у которого отмечался необычный запах кожи. Лабораторные анализы выявили повышение концентрации глутаровой и молочной кислот в моче пациента. Исследователи предположили, что данное заболевание связано с нарушением метаболизма нескольких ацил-КоА соединений. Чтобы дифференцировать его от глутаровой ацидемии 1-го типа, описанной годом ранее, было введено название «глутаровая ацидемия 2-го типа». Позднее, в 1991–1994 годах, учёные установили генетическую природу болезни, обнаружив её связь с мутациями в генах ETFA, ETFDH и ETFB, кодирующих ключевые ферменты митохондриального бета-окисления[1].

Классификация[править]

Классификация ГА 2-го типа[1]

  1. По клиническим формам:
    • неонатальная форма с врождёнными аномалиями (тяжёлое течение, сочетается с пороками развития);
    • неонатальная форма без врождённых аномалий (характерны метаболические кризы в раннем возрасте);
    • поздняя (мягкая) форма (проявляется в детском или взрослом возрасте мышечной слабостью, гипогликемией).
  2. По ответу на терапию рибофлавином:
    • рибофлавин-чувствительная форма;
    • рибофлавин-резистентная форма.

Этиология[править]

ГА 2-го типа представляет собой наследственное заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, обусловленное мутациями в генах ETFA, ETFB и ETFDH. Эти гены кодируют ключевые ферменты митохондриального энергетического обмена: ETFA и ETFB отвечают за синтез α- и β-субъединиц электронпереносящего флавопротеина, а ген ETFDH кодирует ETF-дегидрогеназу. Данные ферменты играют критическую роль в процессах β-окисления жирных кислот и катаболизма аминокислот, обеспечивая перенос электронов в дыхательной цепи митохондрий[2].

Патогенез[править]

ГА 2-го типа представляет собой наследственное метаболическое заболевание, в основе которого лежит дефект системы переноса электронов в митохондриях. Ключевыми участниками этого процесса являются электрон-переносящий флавопротеин и ETF-дегидрогеназа. Эти ферменты выполняют критически важную функцию в энергетическом обмене - обеспечивают окисление жирных кислот и катаболизм аминокислот, что особенно важно в периоды, когда организм не может получить достаточное количество энергии из глюкозы. Нарушение работы любого из компонентов дыхательной цепи переноса электронов приводит к серьёзным последствиям: во-первых, блокируется нормальный процесс β-окисления жирных кислот, во-вторых, нарушается метаболизм некоторых аминокислот[1][2].

В результате этих нарушений в организме накапливаются токсичные промежуточные продукты обмена веществ (глутаровая, изовалериановая и различные дикарбоновые кислоты). Эти соединения оказывают повреждающее действие на клетки и ткани, особенно чувствительны к их воздействию нервная система, поперечно-полосатая мышечная ткань и миокард. Параллельно развивается выраженный энергетический дефицит, так как нарушается основной путь получения энергии в условиях голодания или повышенной нагрузки[1][2].

Эпидемиология[править]

Распространённость ГА 2-го типа в мире составляет один случай на 200–300 тысяч живых новорождённых. Эпидемиологических данных по России нет[2].

Диагностика[править]

Клиническая картина[править]

Неонатальная форма ГА 2-го типа с врождёнными аномалиями представляет собой тяжёлое мультисистемное заболевание, сопровождающееся характерными дисморфическими признаками. У новорождённых отмечаются специфические черты лица: высокий лоб, низко посаженные уши, гипертелоризм, недоразвитие средней зоны лица. Заболевание сочетается с множественными врождёнными аномалиями развития: пороки центральной нервной системы (нарушения формирования мозговых извилин, аномальная миграция нейронов, дегенеративные изменения с глиозом полосатого тела), аномалии желчевыводящих путей, пороки желудочно-кишечного тракта, почечные дисплазии и кисты, врождённые пороки сердца и краниофациальные дисплазии. Также встречаются такие признаки, как стопы-качалки, дефекты мышц передней брюшной стенки и аномалии наружных половых органов. В наиболее тяжёлых случаях возможна внутриутробная гибель плода. У выживших новорождённых наблюдается выраженная мышечная гипотония, гепатомегалия и повышенная склонность к инфекционным заболеваниям[3].

Неонатальная форма ГА 2-го типа без сопутствующих врождённых аномалий проявляется в течение первых двух-трёх суток после рождения. Для этой формы заболевания характерны те же клинические проявления, что и при варианте с пороками развития, однако, у таких пациентов отсутствуют какие-либо пороки развития внутренних органов и специфические лицевые дисморфии[2].

Поздняя форма ГА 2-го типа может проявиться в любом возрасте - от раннего детства до зрелых лет, демонстрируя при этом волнообразное течение с чередованием острых метаболических кризов и периодов относительной стабилизации состояния. Во время обострений у пациентов развивается характерный симптомокомплекс, включающий неукротимую рвоту, опасные гипогликемические состояния, выраженный метаболический ацидоз и признаки токсического поражения печени. В межприступные периоды доминируют симптомы хронического поражения мышечной системы: прогрессирующая мышечная слабость, быстрая утомляемость, болезненные мышечные спазмы и выраженное снижение толерантности к физическим нагрузкам. Особенностью данной формы является постепенное нарастание неврологического дефицита и мышечных нарушений по мере прогрессирования заболевания, при этом тяжесть симптоматики может варьировать от умеренных проявлений до глубокой инвалидизации[2].

Инструментальная диагностика[править]

При проведении магнитно-резонансной томографии и компьютерной томографии головного мозга выявляются атрофия мозгового вещества, поражение белого вещества, а в отдельных случаях - образование заполненных жидкостью полостей в перивентрикулярной зоне и области скорлупы. Эти находки объясняются уменьшением количества извилин, нарушениями миграции нейронов, потерей нервных клеток, а также очаговыми диспластическими изменениями и формированием множественных кист[3].

Позитронно-эмиссионная томография с фтордезоксиглюкозой выявляет умеренное снижение метаболической активности - в коре головного мозга пациента и в хвостатых ядрах. У пациентов с неонатальной формой без врождённых аномалий отклонения не выявляются[3].

Лабораторная диагностика[править]

Биохимический анализ крови: выявляется метаболический ацидоз, гипогликемия, гипераммониемия, повышение активности печёночных ферментов[1].

Биохимический анализ мочи: характерно выявление кетоновых тел[1].

Характерно повышение концентрации глутаровой, этилмалоновой кислот в моче и ацилкарнитина в крови, выявляемое с помощью тандемной масс-спектрометрии или хромато-масс-спектрометрии[1].

Молекулярно-генетический анализ: характерно выявление мутаций в генах ETFA, ETFB и ETFDH методом секвенирования[1].

Дифференциальная диагностика[править]

Дифференциальная диагностика ГА 2-го типа проводится со следующими состояниями[4]:

Лечение[править]

Основу терапии ГА 2-го типа составляют препараты, направленные на коррекцию метаболических нарушений. Рибофлавин применяется для улучшения функции ферментов дыхательной цепи. Коэнзим Q10 включают в схему лечения для поддержания энергетического обмена в митохондриях, а L-карнитин используют для связывания и выведения токсичных органических кислот. При развитии острых состояний проводят купирование гипогликемии с помощью перорального или внутривенного введения растворов глюкозы. Для борьбы с гипераммониемией назначают бензоат натрия. В тяжёлых случаях показана госпитализация и проведение гемодиализа для экстренного выведения накопившихся токсичных метаболитов[1][2].

Перспективными направлениями терапии считаются применение безафибрата, способствующего усилению экспрессии ферментов β-окисления жирных кислот, и использование кетоновых тел. Кетоновые тела выполняют двойную функцию - служат альтернативным источником энергии и поддерживают процессы миелинизации в нервной ткани[1].

Прогноз[править]

Прогноз заболевания зависит от тяжести симптомов. Как правило, при неонатальных формах он неблагоприятный. Поздняя форма при соблюдении врачебных рекомендаций и диетотерапии протекает более благоприятно[2].

Диспансерное наблюдение[править]

Пациентов с ГА 2-го типа наблюдают невролог, гастроэнтеролог, диетолог, офтальмолог, эндокринолог, кардиолог. Периодичность наблюдения определяется индивидуально[1].

Профилактика[править]

Семьям с больными ГА 2-го типа детьми при планировании новой беременности рекомендуется медико-генетическое консультирование врача-генетика, а также пренатальная диагностика[2].

Примечание[править]

  1. ↑ 1,00 1,01 1,02 1,03 1,04 1,05 1,06 1,07 1,08 1,09 1,10 1,11 Масленников Д.Н. Глутаровая ацидурия II типа (русский) // Генокарта - генетическая энциклопедия : электронный ресурс. — 2021.
  2. ↑ 2,0 2,1 2,2 2,3 2,4 2,5 2,6 2,7 2,8 Голосная Г.С., Белоусова Т.Н., Новиков М.Ю. и др. Глутаровая ацидурия 2-го типа у новорожденного. — 2024. — Vol. 20. — № 14. — С. 66-70. — ISSN 2307-3586. — DOI:10.33978/2307-3586-2024-20-14-66-70
  3. ↑ 3,0 3,1 3,2 Al-Essa M., Rashed M., Bakheet S. et al. Glutaric Aciduria Type II: Observations in Seven Patients With Neonatal- and Late-Onset Disease. — 2000. — Vol. 20. — С. 120-128. — DOI:10.1038/sj.jp.7200325
  4. ↑ Glutaric Aciduria Type II англ. // National Organization for Rare Disorders : сайт. — 2019.

Литература[править]

Шаблон:Врожденные нарушения метаболизма аминокислот

Рувики

Одним из источников, использованных при создании данной статьи, является статья из википроекта «Рувики» («ruwiki.ru») под названием «Глутаровая ацидемия 2-го типа», расположенная по адресу:

—«https://ru.ruwiki.ru/wiki/Глутаровая_ацидемия_2-го_типа»

Материал указанной статьи полностью или частично использован в Циклопедии по лицензии CC-BY-SA 4.0 и более поздних версий.

Всем участникам Рувики предлагается прочитать материал «Почему Циклопедия?».

Источник — http://cyclowiki.org/w/index.php?title=Глутаровая_ацидемия_2-го_типа&oldid=2414983