Глутаровая ацидурия 1-го типа

Глутаровая ацидурия 1-го типа

Болезнь человека

Глута́ровая ацидури́я 1-го ти́па (ГА I типа; недоста́точность глутари́л-KoA-дегидрогена́зы, глута́ровая ацидеми́я ти́п I) представляет собой редкое наследственное нарушение обмена веществ из группы органических ацидемий. Патология обусловлена дефицитом фермента глутарил-КоА-дегидрогеназы, играющего ключевую роль в метаболизме лизина, гидроксилизина и триптофана. Генетической основой заболевания служат мутации гена GCDH, локализованного в регионе 19p13.2. Биохимическим маркером является накопление нейротоксичных метаболитов - глутаровой и 3-гидроксиглутаровой кислот, что приводит к прогрессирующему поражению нервной системы с развитием двигательных и неврологических нарушений. Терапевтическая стратегия включает специализированную диетотерапию, направленную на ограничение предшественников токсических метаболитов, симптоматическое лечение и в отдельных случаях хирургические вмешательства.

История

В 1975 году Стив Гудман с коллегами впервые описал ГА 1-го типа у двух сиблингов, демонстрирующих неврологические нарушения. Исследователи отметили характерную особенность - усиление симптоматики при повышенном потреблении лизина и улучшение состояния при ограничении белков в рационе. В 1978 году Н.Дж. Брандт зафиксировал случай церебрального паралича дистонического типа у 10-летней девочки, у которой в моче обнаружили повышенную концентрацию глутаровой кислоты. Последующий анализ аналогичных случаев позволил учёным предположить связь патологии с нарушениями метаболизма органических кислот. Значимым этапом в изучении заболевания стала идентификация ответственного за развитие патологии гена GCDH, что позволило перейти к молекулярно-генетической диагностике этого состояния.

Классификация

Клиническая классификация ГА 1-го типа включает:

1. Острую энцефалитоподобную форму.
2. Подострую форму.

Этиология

ГА 1-го типа развивается при наличии гомозиготных или компаунд-гетерозиготных мутаций в гене GCDH, локализованном на хромосоме 19p13.2. Эти генетические изменения приводят к дефициту фермента глутарил-КоА-дегидрогеназы, который играет ключевую роль в метаболизме аминокислот лизина, гидроксилизина и триптофана. Нарушение нормального метаболизма этих аминокислот вызывает патологическое накопление в тканях глутарил-карнитина и глутаровой и 3-гидроксиглутаровой кислот. Эти вещества оказывают повреждающее действие на нервную систему, что клинически проявляется характерными неврологическими нарушениями.

Идентифицировано порядка 260 патогенных вариантов гена GCDH, ассоциированных с развитием ГА 1-го типа. В российской популяции наиболее часто встречаются два генетических варианта: c.1204C>T (p.Arg402Trp), составляющий 56,38% мутантных аллелей, и c.1262C>T (p.Ala421Val), на долю которого приходится 11,7% случаев. Заболевание наследуется аутосомно-рецессивным путём.

Патогенез

Фермент глутарил-КоА-дегидрогеназа, локализованный в митохондриальном матриксе, относится к группе флавопротеиновых дегидрогеназ, участвующих в электронтранспортной цепи митохондрий через убихинон. Этот гомотетрамерный белок, состоящий из 438 аминокислотных остатков (с посттрансляционным удалением N-концевого фрагмента), катализирует последовательные реакции дегидрогенирования и декарбоксилирования глутарил-КоА с образованием кротонил-КоА. При ферментативной недостаточности происходит патологическое накопление нейротоксичных метаболитов - глутаровой и 3-гидроксиглутаровой кислот в биологических жидкостях и тканях.

Избирательное поражение стриарной системы объясняется специфической чувствительностью этой области к токсическому действию глутарата и его производных. Эти соединения структурно подобны глутамату и, взаимодействуя с NMDA-рецепторами, вызывают кальций-опосредованную эксайтотоксичность. Дополнительным повреждающим фактором выступает ингибирование глутаматдекарбоксилазы, приводящее к дефициту ГАМК.

Патогенез характерных для ГА 1-го типа лобно-височной атрофии и субдуральных кровоизлияний остаётся не до конца изученным. Предполагается, что 3-гидроксиглутаровая кислота может нарушать ангиогенез во время эмбриогенеза, повышая сосудистую проницаемость. Альтернативным нейротоксическим агентом может выступать квинолиновая кислота - промежуточный метаболит обмена триптофана и лизина.

При патоморфологическом исследовании характерны выраженная корково-подкорковая атрофия, вентрикуломегалия и некротические изменения в стриатуме. Реже наблюдаются поражения зрительных трактов, мозолистого тела, глубоких отделов мозжечка и ствола мозга. Типична "губчатая" дегенерация белого вещества, преимущественно перивентрикулярной локализации. У большинства пациентов обнаруживается жировая дистрофия печени, почечных канальцев и кардиомиоцитов, вероятно связанная с генерализованной митохондриальной дисфункцией.

Эпидемиология

По данным западноевропейских исследований, распространённость патологии варьируется от 1 случая на 30 000 до 1 на 100 000 новорождённых. Особенно высокая распространённость заболевания зарегистрирована в изолированных популяциях - среди религиозных общин амишей в Северной Америке (Пенсильвания, Канада), где показатель достигает 1:300 живорождённых. В мировой медицинской литературе накоплены сведения о более чем 600 клинически подтверждённых случаях данного заболевания. В России точная распространённость неизвестна, описан 51 пациент с ГА 1-го типа из 49 семей.

Диагностика

Клиническая картина

ГА 1-го типа обычно дебютирует в раннем детском возрасте - от 3 до 36 месяцев, с пиком манифестации от 6 до 18 месяцев. В 75% случаев наблюдается энцефалитоподобный форма. У большинства пациентов первым симптомом становится макроцефалия, которая отмечается с рождения или развивается в первые месяцы жизни. Энцефалитоподобные кризы часто возникают на фоне провоцирующих факторов: черепно-мозговых травм, хирургических вмешательств, длительного голодания, инфекционных заболеваний с лихорадкой или поствакцинальных реакций. Через 24-72 часа после воздействия провоцирующего фактора остро развивается симптоматика: лихорадка, неукротимая рвота, кишечные расстройства, эпилептические приступы с быстрым угнетением сознания до сопора и комы. Это состояние связано с развивающимся отёком мозга и может привести к летальному исходу. После криза в течение нескольких дней или недель развиваются различные типы гиперкинезов (хореиформные, хореоатетоидные, дистонические), которые могут сочетаться с изменением мышечного тонуса по спастическому типу. Заболевание имеет волнообразное течение - после перенесённых кризов происходит лишь частичное восстановление неврологических функций.

В 25% случаев заболевание имеет подострое, более доброкачественное течение. У таких детей на первом году жизни отмечается задержка психомоторного развития, а в дальнейшем - постепенная утрата приобретённых навыков с присоединением гиперкинезов и спастичности. Дистонические гиперкинезы приводят к нарушению ходьбы, письма и речевых функций, что часто приводит к ошибочной диагностике детского церебрального паралича.

Среди других частых симптомов отмечаются профузное потоотделение, эпизоды немотивированной лихорадки, эпилептические приступы. Реже наблюдаются атактические расстройства, миоклонии, тремор, офтальмопарез и косоглазие. Интеллект у большинства пациентов не страдает или отмечаются лишь лёгкие когнитивные нарушения.

ГА 1-го типа с поздним началом (в возрасте от 8 до 71 года) проявляется: хроническими головными болями, макроцефалией, эпилептическими приступами, тремором и прогрессирующим снижением интеллекта. У таких пациентов течение болезни более благоприятное по сравнению с ранними формами - отмечается возможность полного восстановления когнитивных и двигательных функций.

Лабораторная диагностика

Биохимическая диагностика заболевания основана на определении концентрации аминокислот, свободного карнитина и ацилкарнитинов в крови с применением метода тандемной масс-спектрометрии.

При проведении анализа мочи методом газовой хроматографии у пациентов с подозрением на ГА 1-го типа выявляется значительное повышение концентрации глутаровой кислоты, 3-гидроксиглутаровой кислоты, глутарилкарнитина и глутаконовой кислоты.

Молекулярно-генетический анализ: характерно выявление биаллельных патогенных мутаций в гене GCDH методом секвенирования.

Инструментальная диагностика

При магнитно-резонансной и компьютерной томографии у пациентов выявляются: расширение сильвиевых щелей, патологические изменения цистерн среднего мозга, наличие острых субдуральных гематом или хронических субдуральных скоплений, а также гипоплазия височных долей. У больных с острой энцефалитоподобной формой заболевания чаще обнаруживается выраженная лобно-височная атрофия, сочетающаяся с диффузным истончением коры и очаговыми аномалиями развития глубоких отделов белого вещества. Характерным является изолированное поражение скорлупы либо его сочетание с патологическими изменениями хвостатого ядра.

Дифференциальная диагностика

Дифференциальная диагностика ГА 1-го типа проводится со следующими состояниями:

• последствия перинатального поражения нервной системы;  
• детский церебральный паралич;  
• врождённые пороки развития головного мозга;  
• последствия внутриутробных инфекций;  
• синдром "тряски младенца";  
• болезнь Канавана;  
• синдром Ли;  
• метилмалоновая ацидемия;  
• пропионовая ацидемия;  
• глутаровая ацидемия 2-го типа;  
• глутаровая ацидемия 3-го типа;  
• нарушения транспорта рибофлавина.

Осложнения

Наиболее частым осложнением является развитие субдуральных кровоизлияний (в 10-30% случаев), которые могут возникать даже после незначительных черепно-мозговых травм. У пациентов с выраженным дистоническим синдромом часто развиваются вторичные осложнения: гипотрофия, хронический аспирационный синдром, подвывихи суставов и выраженный болевой синдром. Также характерны офтальмологические осложнения: кровоизлияния в сетчатку, катаракта и пигментная дегенерация сетчатки.

Также описаны случаи развития острого нарушения мозгового кровообращения в виде ишемического инсульта у пациентов с ГА 1-го типа.

Лечение

Лечение ГА 1-го типа включает строгую диетотерапию с ограничением лизина и триптофана, для чего используются специальные лечебные смеси без лизина и с пониженным содержанием триптофана. Обязательным компонентом терапии является назначение левокарнитина. Важно поддерживать достаточную калорийность рациона для предотвращения катаболических процессов.

Основу медикаментозной терапии мышечной дистонии и спастичности составляют баклофен и бензодиазепины (диазепам, клоназепам), которые эффективно корректируют как генерализованные, так и фокальные дистонические проявления. Для пациентов старше 5 лет с выраженным дистоническим синдромом может применяться тригексифенидил, однако его назначение требует осторожности из-за риска развития когнитивных и психических нарушений. Альтернативным методом лечения фокальных дистоний и спастичности является локальное введение ботулотоксина, но длительная терапия этим препаратом сопряжена с риском развития тяжёлых аутоиммунных реакций.

При наличии показаний пациентам с ГА 1-го типа могут проводиться нейрохирургические и ортопедические вмешательства. Нейрохирургические операции (вентрикулоперитонеальное шунтирование, эвакуация субдуральных скоплений) выполняются при прогрессирующей гидроцефалии и арахноидальных кистах. Ортопедические операции показаны при тяжёлых костных деформациях, например, контрактуры суставов и вывих бедра, с целью стабилизации состояния и улучшения функциональных возможностей пациентов.

Прогноз

Прогноз заболевания напрямую зависит от своевременности диагностики и строгости соблюдения лечебного режима. При раннем выявлении патологии и адекватной терапии у подавляющего большинства пациентов (80-90% случаев) наблюдается благоприятное течение с минимальными клиническими проявлениями. Однако при несоблюдении врачебных рекомендаций и диетических ограничений прогноз значительно ухудшается из-за развития необратимых структурных изменений в головном мозге, что приводит к прогрессированию неврологического дефицита.

Диспансерное наблюдение

Пациентам с ГА 1 типа показано диспансерное наблюдение:

1. Биохимический анализ крови (свободный карнитин и ацилкарнитины):
   • до 1 года - каждые 2 месяца
   • 1-6 лет - каждые 3 месяца
   • старше 6 лет - каждые 6-12 месяцев.
2. Клинический анализ крови:
   • до 6 лет - каждые 6 месяцев;
   • старше 6 лет - каждые 6-12 месяцев.
3. Клинический анализ мочи:
   • до 6 лет - каждые 6 месяцев;
   • старше 6 лет - каждые 6-12 месяцев.
4. Магнитно-резонансная томография головного мозга: после перенесённого энцефалитоподобного криза, появления прогрессирующей неврологической симптоматики при отсутствии противопоказаний.
5. Электроэнцефалография: при отсутствии приступов — не реже 1 раза в год, при наличии эпилептических приступов - по показаниям.
6. Офтальмоскопия: при отсутствии изменений - не реже 1 раза в год, при наличии патологии - по показаниям.
7. Показаны первичные и повторные консультации генетика, офтальмолога, невролога, диетолога, кардиолога, логопеда-дефектолога, нефролога, медицинского психолога, ортопеда, педиатра, терапевта, нейрохирурга, хирурга по показаниям.

Профилактика

Профилактические меры включают медико-генетическое консультирование и пренатальную диагностику, которая проводится с помощью молекулярно-генетического исследования биоптата ворсин хориона.

Литература

• Н. А. Семёнова, Е. А. Шестопалова, Л. В. Лязина, С. И. Куцев Применение специализированных продуктов лечебного питания у детей с органическими ацидуриями (ацидемиями) // Лечащий врач. — 2021. — № 3.
• Сайфуллина Е. В., Магжанов Р. В., Давлетова А. И., Марданова А. К., Тимофеева Е. А., Куркина М. В., Захарова Е. Ю. Два клинических случая глутаровой ацидурии i типа в Республике Башкортостан // Анналы клинической и экспериментальной неврологии. — 2020. — № 2.
• Михайлова С.В., Сайфуллина Е.В., Баранова П.В. и др. Глутаровая ацидурия типа 1 у детей. Клиническое представление 46 случаев, диагностированных в России рус. // Нервно-мышечные болезни. — 2021. — № 2.

Одним из источников, использованных при создании данной статьи, является статья из википроекта «Рувики» («ruwiki.ru») под названием «Глутаровая ацидурия 1-го типа», расположенная по адресу: — «https://ru.ruwiki.ru/wiki/Глутаровая_ацидурия_1-го_типа» Материал указанной статьи полностью или частично использован в Циклопедии по лицензии CC-BY-SA 4.0 и более поздних версий. Всем участникам Рувики предлагается прочитать материал «Почему Циклопедия?».