Гомоцистинурия
Гомоцистинури́я (ГУ) — это редкое наследственное заболевание из группы аминоацидопатий, связанное с нарушением обмена метионина и других серосодержащих аминокислот. Клиническая картина включает задержку психомоторного развития, интеллектуальные нарушения, поражение глаз (снижение зрения, подвывих хрусталиков), аномалии скелета (арахнодактилия, кифосколиоз), сердечно-сосудистые осложнения (тромбозы, ранний атеросклероз) и склонность к патологическим переломам. Выделяют 8 форм заболевания, каждая из которых вызвана дефектом определённого фермента. Наиболее распространена классическая форма, связанная с недостаточностью цистатионин-β-синтазы. Другие формы обусловлены мутациями в генах MTHFR, MMACHC, MMADHC, MTRR, LMBRD1, MTR и ABCD4, приводящими к нарушению метаболизма гомоцистеина и кобаламина[1].
История[править]
В 1962 году ГУ была независимо описана двумя группами исследователей. Американский учёный Т. Герритсен и ирландские врачи Н. Карсон и Д. Нилл обнаружили это заболевание почти одновременно. Ирландские медики наблюдали двух братьев со светлыми волосами и голубыми глазами, у которых отмечалась выраженная задержка развития и серьёзные нарушения зрения. Позже, в 1972 году, Дж. М. Фриман описал другую форму гомоцистинурии, связанную с дефицитом фермента N(5,10)-метилентетрагидрофолатредуктазы. Этот случай был зафиксирован у 15-летней афроамериканки, у которой наблюдались лёгкая задержка развития и нарастающие психические расстройства. Ещё один необычный случай описал в 1984 году С. Шух — у младенца с резкой задержкой психомоторного развития и мегалобластной анемией[1].
Важным этапом в изучении болезни стало картирование гена CBS в 1985 году. Этот ген отвечает за развитие классической формы ГУ, которая встречается чаще всего[1].
Классификация[править]
Современная классификация гомоцистинурии[2][править] | |||
| Заболевание (номер OMIM) | Дефицит фермента | Ген (Локус) | Тип
наследования |
| Классическая гомоцистинурия (# 236200) | Цистатионин бета-синтаза (CBS - EC 4.2.1.23). | CBS (21q22.3) | Аутосомно-рецессивный |
| Тяжёлая форма дефицита метилентетрагидрофолатредуктазы
(MTHFR) (# 236250) |
Метилентетрагидрофолатредуктаза (MTHFR - EC 1.5.1.20). | MTHFR (1p36.22) | Аутосомно-рецессивный |
| Метилмалоновая ацидурия и гомоцистинурия,
тип cblC (# 277400) |
Метилмалонил-КоА мутаза (MUT - EC 5.4.99.2) и метионинсинтаза (MTR - EC 1.16.1.8) – активность ферментов нарушается вторично из-за отсутствия кофактора. | MMACH C (1p34.1) | Аутосомно-рецессивный |
| Метилмалоновая ацидурия и гомоцистинурия,
тип cblC, дигенный (epi-cblC # 277400) |
Метилмалонил-КоА мутаза (MUT - EC 5.4.99.2) и метионинсинтаза (MTR - EC 1.16.1.8) – активность ферментов нарушается вторично из-за отсутствия кофактора. | PRDX1 (1p34.1)
MAHCC (1p34.1) |
Аутосомно-рецессивный |
| Метилмалоновая ацидурия и гомоцистинурия,
тип cblD (# 277410) |
Метилмалонил-КоА мутаза (MUT - EC 5.4.99.2) и метионинсинтаза (MTR - EC 1.16.1.8) – активность ферментов нарушается вторично из-за отсутствия кофактора. | MMADH C (2q23.2) | Аутосомно-рецессивный |
| Гомоцистинурия-мегалобластная анемия, тип cblE
(# 236270) |
Редуктаза метионинсинтазы (MTRR- EC 2.1.1.135) – активность фермента нарушается вторично из- за отсутствия кофактора. | MTRR (5p15.31) | Аутосомно-рецессивный |
| Метилмалоновая ацидурия и гомоцистинурия,
тип cblF (# 277380) |
Метилмалонил-КоА мутаза (MUT - EC 5.4.99.2) и метионинсинтаза (MTR - EC: 2.1.1.13) – активность ферментов нарушается вторично из-за отсутствия кофактора. | LMBRD1 (6q13) | Аутосомно-рецессивный |
| Гомоцистинурия-мегалобластная анемия, тип cblG
(# 250940) |
Метионинсинтаза (MTR - EC: 2.1.1.13) – активность фермента нарушается вторично из-за отсутствия кофактора. | MTR (1q43) | Аутосомно-рецессивный |
| Метилмалоновая ацидурия и гомоцистинурия,
тип cblJ (# 614857) |
Метилмалонил-КоА мутаза (MUT - EC 5.4.99.2) и метионинсинтаза (MTR - EC: 2.1.1.13) – активность ферментов нарушается вторично из-за отсутствия кофактора. | ABCD4 (14q24.3) | Аутосомно-рецессивный |
| Метилмалоновая ацидемия и гомоцистинурия,
тип cblX (# 309541) |
Метилмалонил-КоА мутаза (MUT - EC 5.4.99.2) и метионинсинтаза (MTR -EC 1.16.1.8) – активность ферментов нарушается вторично из-за отсутствия кофактора. | HCFC1 (Xq28) | Х-сцепленный рецессивный |
| Дефицит метилентетрагидрофолатдегидроге назы
(MTHF) (# 617780) |
5,10- метилентетрагидрофолатдегидрогеназа (EC 1.5.1.5), 5,10- метенилтетрагидрофолатциклогидролаза (EC 3.5.4.9),
и 10-формилтетрагидрофолат синтетаза (EC 6.3.4.3). |
MTHFD 1 (14q23.3) | Аутосомно-рецессивный |
| Дефицит транскобаламина II (TC) (# 275350) | Транскобаламин; нарушение клеточной доставки. | TCN2 (22q12.2) | Аутосомно-рецессивный |
| Метилмалоновая ацидурия и гомоцистинурия,
тип TcblR (# 613646) |
Транскобаламин; дисфункция клеточного рецептора. | CD320 (19p13.2) | Аутосомно-рецессивный |
По клинической картине ГУ делится на 2 формы[3]:
- классическая форма, которая в свою очередь, подразделяется на два варианта - более лёгкую витамин В6-чувствительную форму и тяжёлую витамин В6-резистентную;
- мягкая форма, которая проявляется исключительно повышенным уровнем гомоцистеина в крови и склонностью к тромботическим осложнениям, без других характерных клинических проявлений.
Этиология[править]
ГУ — наследственное заболевание, вызванное генетическими дефектами ферментов, участвующих в метаболизме метионина и гомоцистеина. Основные формы связаны с дефицитом цистатионин-β-синтазы (мутация в гене CBS) или нарушением реметилирования гомоцистеина (мутации в генах MTHFR, MTR, MTRR). Реже встречаются дефекты метаболизма кобаламина (MMACHC, MMADHC, LMBRD1, ABCD4), приводящие к комбинированным формам с метилмалоновой ацидурией. Все формы наследуются аутосомно-рецессивно, за исключением метилмалоновой ацидемии и гомоцистинурии, которая наследуется Х-сцепленным рецессивным путём[1][2].
Патогенез[править]
Гомоцистеин преобразуется в метионин в процессе реметилирования с участием витамина В12. Далее метионин может превращаться в S-аденозилметионин, который затем снова метаболизируется в гомоцистеин. В реакции транссульфурации гомоцистеин преобразуется в цистеин под действием пиридоксаль-5'-фосфата и фермента цистатион-β-синтазы[2].
Патофизиология гомоцистинурии изучена не полностью. При классической форме, вызванной нарушением функции цистатион-β-синтазы, накопление гомоцистеина приводит к повышению уровня S-аденозилгомоцистеина, что активирует процессы реметилирования и увеличивает концентрацию метионина в крови. Высокие уровни гомоцистеина модифицируют сульфгидрильные группы белков соединительной ткани (коллагена, эластина), что вызывает подвывих хрусталиков, скелетные аномалии, нарушает внутриклеточные сигнальные пути и функцию эндоплазматического ретикулума, приводя к эндотелиальной дисфункции. Эти изменения лежат в основе тромбоэмболических осложнений. Дефицит цистатионина и цистеина на фоне избытка метионина запускает апоптоз, окислительный стресс и повреждение фибриллина, усугубляя дисплазию соединительной ткани. Гиперметионинемия также может вызывать поражение белого вещества мозга, проявляющееся лейкоэнцефалопатией и обратимой демиелинизацией[3].
Другие формы ГУ связаны с генетическими нарушениями в процессе реметилирования метионина. Они возникают из-за дефектов в работе метионин-синтазы-редуктазы, которая отвечает за превращение гомоцистеина в метионин, а также из-за нарушений синтеза кобаламина и снижения активности фермента метилентетрагидрофолатредуктазы. В отличие от классической формы, при этих нарушениях концентрация метионина в крови не повышается, а снижается[2].
Отдельную группу составляют нарушения внутриклеточного транспорта и преобразования кобаламина (типы cblC, cblD, cblF и cblJ). Эти дефекты приводят к недостаточному образованию как метилкобаламина, так и аденозилкобаламина - важного кофактора для фермента метилмалонил-КоА мутазы. В результате развиваются комбинированные нарушения обмена веществ, при которых в крови повышается содержание как гомоцистеина, так и метилмалоновой кислоты[2].
Эпидемиология[править]
ГУ встречается с разной частотой в различных регионах мира, при этом средняя мировая распространённость заболевания составляет около 1 случая на 344 000 новорождённых. В странах с налаженными программами неонатального скрининга этот показатель колеблется от 1 случая на 58 000 до 1 на 1 000 000 новорождённых. Наибольшая заболеваемость зафиксирована в Ирландии (1:65 000) и в Катаре (1:1800), что объясняется высокой частотой близкородственных браков и эффектом основателя в этой популяции[3].
Диагностика[править]
Клиническая картина[править]
ГУ проявляется широким спектром клинических симптомов, варьирующих от лёгких до тяжёлых форм, причём наиболее тяжёлые случаи манифестируют уже на первом году жизни. Пациенты с витамин В6-чувствительной формой характеризуются более мягким фенотипом и более поздним началом клинических проявлений. Витамин В6-резистентная форма отличается более ранним началом и значительно более тяжёлым течением заболевания[2].
При классической гомоцистинурии отмечается системное поражение различных органов и систем[2]:
- со стороны глаз наиболее характерным и часто встречающимся симптомом является миопия, которая обычно развивается на втором году жизни и предшествует появлению дислокации или эктопии хрусталика. Подвывих хрусталика встречается более чем у половины нелеченых пациентов и обычно проявляется к 8-летнему возрасту. Ослабление хрусталика приводит к развитию миопии и его пассивной сферической деформации (сферофакии). В редких случаях подвывих хрусталика может быть первым признаком заболевания, описан случай манифестации в возрасте 4 недель. Хотя сроки появления этого симптома широко варьируют, у многих пациентов подвывих хрусталика отмечается примерно на втором году жизни;
- сосудистые нарушения занимают второе место по частоте среди клинических проявлений классической ГУ. При этом венозные тромбозы встречаются чаще, чем артериальные, и могут поражать сосуды головного мозга, коронарные и лёгочные артерии. Тромботические осложнения могут возникать в любом возрасте. В некоторых случаях сосудистые поражения могут быть единственным проявлением заболевания, дебютируя во втором-третьем десятилетии жизни;
- поражения костной системы при ГУ включают различные аномалии: высокий рост, долихостеномелию, арахнодактилию, сколиоз, деформации грудной клетки (килевидную или воронкообразную), вальгусную деформацию конечностей, высокий свод твёрдого неба, полую стопу, а также остеопороз и остеопению. Остеопороз развивается почти у половины пациентов ко второму десятилетию жизни. У пациентов с витамин В6-резистентной формой заболевания остеопороз развивается в более раннем возрасте по сравнению с пациентами, имеющими В6-зависимые чувствительные формы;
- наиболее частым проявлением поражения центральной нервной системы служит задержка психоречевого развития и умственная отсталость. Во многих случаях когнитивные нарушения могут быть первым симптомом заболевания. Интеллектуальные способности пациентов значительно варьируют в зависимости от возраста начала терапии. На втором десятилетии жизни у пациентов часто развиваются эпизоды депрессии, тревожные состояния, обсессивно-компульсивные расстройства и психозы. Для классической ГУ характерны различные нарушения поведения, например, чрезмерная агрессия, алкоголизм и наркомания. Психиатрические проблемы чаще встречаются у пациентов с В6-резистентной формой, а также у тех, кто отказывается от лечения и диетотерапии. У некоторых пациентов психиатрические нарушения могут быть единственным проявлением заболевания;
- к другим проявлениям классической гомоцистинурии относятся случаи острого панкреатита, хронической диареи, гипопигментации кожи и волос, а также характерного "румянца" на лице.
Лабораторная диагностика[править]
Биохимический анализ крови: характерные изменения включают повышение концентрации метионина в плазме (специфичный маркер классической формы ГУ), снижение активности цистатионина и цистеина, повышение концентрации гомоцистеина[3].
Молекулярно-генетический анализ: характерно выявление мутаций (MTHFR, MMACHC, MMADHC, MTRR, LMBRD1, MTR, ABCD4 и CBS) методом секвенирования[1].
Инструментальная диагностика[править]
Рентгенография скелета: характерны остеопороз, кифосколиоз, воронкообразная или килевидная деформация грудной клетки, признаки патологических переломов[2].
По данным магнитно-резонансной и компьютерной томографии головного мозга могут выявлять инсульты, которые могут локализоваться в любом сосудистом бассейне[4].
Пренатальная диагностика[править]
Пренатальная диагностика проводится молекулярно-генетическими методами, путём исследования ДНК, выделенной из биоптата ворсин хориона и/или клеток амниотической жидкости и/или плодной крови. Альтернативно может быть проведён ферментный анализ в культивированных амниоцитах. Возможна также преимплантационная генетическая диагностика[2][5].
Дифференциальная диагностика[править]
Дифференциальная диагностика гомоцистинурии проводится со следующими состояниями[2]:
- синдром Марфана;
- синдром Билса (врождённая контрактурная арахнодактилия);
- болезнь Фабри;
- синдром MELAS;
- врождённые нарушения гликозилирования (болезнь Жакена);
- метилмалоновая ацидурия;
- пропионовая ацидурия;
- изовалериновая ацидурия;
- глутаровая ацидурия тип 1;
- глутаровая ацидурия тип 2;
- нарушения цикла мочевины;
- дефицит витамина B6;
- дефицит витамина B12;
- дефицит фолиевой кислоты;
- гипотиреоз;
- ожирение;
- сахарный диабет;
- медикаментозная гипергомоцистеинемия (на фоне приёма карбамазепина, аторвастатина, фенофибрата, метотрексата, фенитоина, никотиновая кислота).
Осложнения[править]
К основным возможным осложнениям при ГУ относятся тромбоэмболические явления[4].
К возможным осложнениям также относятся: атрофия зрительного нерва, гемипарез, артериальная гипертензия вследствие инфаркта почки, эпилептические припадки и тромбоэмболия лёгочной артерии. Серьёзным осложнением подвывиха хрусталика является развитие острой глаукомы, обусловленной смещением хрусталика в переднюю камеру глаза[2].
Беременность у женщин с ГУ сопряжена с высоким риском развития множественных артериальных тромбозов, илеофеморального тромбофлебита, тромбоза верхнего сагиттального синуса и кортикальных вен. Имеются данные о развитии преэклампсии у беременных с ГУ. Однако в большинстве случаев беременность у женщин с классической ГУ протекает без осложнений. При мутации MTHFR у матери возможно развитие поражений нервной системы у ребёнка[2].
Лечение[править]
Основные принципы терапии ГУ включают применение витамина В6, бетаина и симптоматического лечения. Главной целью лечения является снижение концентрации общего гомоцистеина в плазме крови. Одновременно необходимо поддерживать нормальный нутритивный статус пациента, адекватный уровень метионина и других незаменимых аминокислот (фенилаланина, триптофана, валина), содержащихся в белковых продуктах. Важным компонентом терапии служит низкобелковая диета, способствующая снижению концентрации гомоцистеина и метионина в крови. Однако следует учитывать, что чрезмерное ограничение поступления метионина с пищей и снижение его уровня ниже нормальных значений может привести к задержке роста и психомоторного развития у детей[3][2].
При повторяющихся эпизодах вывиха хрусталика показано хирургическое лечение - одно- или двусторонняя экстракция хрусталика[2] .
Прогноз[править]
Прогноз при ГУ определяется несколькими ключевыми факторами: типом заболевания (витамин В6-чувствительная или витамин В6-резистентная форма), степенью выраженности ферментного дефекта, своевременностью начала терапии и её адекватностью, а также эффективностью профилактики тромбоэмболических осложнений. Наиболее благоприятные перспективы в отношении сохранения жизни и психического развития отмечаются у пациентов с ранней диагностикой заболевания и строгим постоянным метаболическим контролем. Особенно это касается витамин В6-чувствительных форм, которые лучше поддаются терапии. Однако даже при В6-резистентных вариантах при условии комплексного подхода к лечению возможно достижение удовлетворительных показателей качества жизни[2].
Диспансерное наблюдение[править]
Пациентам с ГУ показан регулярный контроль лабораторных показателей[2]:
- Клинический анализ крови: минимум 1 раз в год.
- Биохимические анализ крови (контроль концентрации гомоцистеина, метионина, витамина В12 и фолиевой кислоты в плазме):
- взрослые с полным ответом на терапию витамином В6: каждые 6 месяцев;
- дети с резистентной формой (без ответа на витамин В6): чаще 1 раза в год (точная частота определяется индивидуально).
Пациентам с ГУ показано диспансерное наблюдение у офтальмолога, педиатра, диетолога, генетика, невролога. Интервалы между визитами определяются индивидуально с учётом возраста, тяжести заболевания, стабильности обмена веществ и соблюдения диеты[2].
После установления диагноза всем пациентам необходимо проводить мониторинг антропометрических показателей[2]:
- 1 раз в месяц в возрасте до 1 года;
- 1 раз в 3 месяца от 1 до 3 лет;
- 1 раз в 6 месяцев от 3 до 7 лет и далее 1 раз в год.
Профилактика[править]
Профилактика ГУ включает медико-генетическое консультирование и пренатальную диагностику в семьях с установленным диагнозом (при известных мутациях у пробанда). Семьям с отягощённым анамнезом по этому заболеванию рекомендуется консультация генетика для оценки рисков, обсуждения возможностей пренатальной диагностики во время беременности и преимплантационной генетической диагностики при экстракорпоральном оплодотворении[2].
Примечания[править]
- ↑ 1,0 1,1 1,2 1,3 1,4 Гамисония А.М. Гомоцистинурия (русский) // Генокарта - генетическая энциклопедия : [Электронный ресурс]. — 2019.
- ↑ 2,00 2,01 2,02 2,03 2,04 2,05 2,06 2,07 2,08 2,09 2,10 2,11 2,12 2,13 2,14 2,15 2,16 2,17 2,18 Нарушение обмена серосодержащих аминокислот (гомоцистинурия) (русский) // Клинические рекомендации. — 2022.
- ↑ 3,0 3,1 3,2 3,3 3,4 Бучинская Н.В.; Исупова Е.А.; Костик М.М. Гомоцистинурия: литературный обзор и описание клинического случая рус. // Вопросы современной педиатрии : статья. — 2019. — том 18. — № 3. — С. 187-195. — DOI:10.15690/vsp.v18i3.2036
- ↑ 4,0 4,1 Mandava P., Lutsep H.L. Homocystinuria/Homocysteinemia англ. // Medscape : [Электронный ресурс]. — 2024.
- ↑ Morris A.A., Kožich V., Santra S. et al. Guidelines for the diagnosis and management of cystathionine beta-synthase deficiency англ. // Journal of Inherited Metabolic Disease : журнальная статья. — 2017. — том 40. — № 1. — С. 49-74. — DOI:10.1007/s10545-016-9979-0 — PMID 27778219.
Литература[править]
- Баранов А. А., Намазова-баранова Л. С., Боровик Т. Э., Бушуева Татьяна Владимировна, Глоба О. В., Журкова Н. В., Вишнёва Е. А., Захарова Е. Ю., Звонкова Н. Г., Кузенкова Л. М., Куцев С. И., Михайлова С. В., Николаева Е. А., Новиков П. В., Пушков А. А., Савостьянов К. В., Воскобоева Е. Ю., Селимзянова Л. Р., Семячкина Гомоцистинурия у детей // Вопросы современной педиатрии. — 2017. — № 6.
- Семячкина Алла Николаевна, Воскобоева Елена Юрьевна, Воинова Виктория Юрьевна, Курбатов Михаил Борисович, Новикова Ирина Михайловна, Захарова Екатерина Юрьевна, Новиков Пётр Васильевич Клинико-генетические аспекты и патогенетические механизмы классической гомоцистинурии у детей // Российский вестник перинатологии и педиатрии. — 2013. — № 3.
- Е. Доган Комбинированная метилмалоновая ацидурия - гомоцистинурия, сопряжённая с леикодистрофиеи мозга и гидроцефалиеИ // Биомедицина (Баку). — 2003. — № 1.
Шаблон:Врожденные нарушения метаболизма аминокислот
 | Одним из источников, использованных при создании данной статьи, является статья из википроекта «Рувики» («ruwiki.ru») под названием «Гомоцистинурия», расположенная по адресу:
Материал указанной статьи полностью или частично использован в Циклопедии по лицензии CC-BY-SA 4.0 и более поздних версий. Всем участникам Рувики предлагается прочитать материал «Почему Циклопедия?». |
|---|