Увеальная меланома

Увеальная меланома

Болезнь человека

Увеа́льная мелано́ма (УМ) представляет собой злокачественное новообразование нейроэктодермального происхождения, которое развивается из меланоцитов, входящих в состав сосудистой оболочки глаза.

История

УМ была впервые описана в медицинской литературе в период с 1809 по 1812 год двумя шотландскими хирургами — Алланом Бернсом и Джеймсом Уордропом.

Классификация и стадирование

Стадирование УМ проводится в соответствии с классификацией TNM AJCC/UICC 8-го пересмотра (2017 год). Классификация основывается на данных, полученных до начала лечения в ходе клинического осмотра и с применением методов визуализации глаза. Эти данные дополняются информацией, выявленной в процессе хирургического вмешательства или при последующем гистологическом исследовании операционного материала.

Критерий Т отражает распространённость первичной опухоли. Классификация по критерию Т возможна только после удаления первичной опухоли и её гистологического исследования.

Критерий T (соответствует рТ)	Радужка	Цилиарное тело и хориоидея
ТХ:	Первичную опухоль оценить невозможно	Первичную опухоль оценить невозможно
Т0	нет признаков первичной̆ опухоли	Нет признаков первичной̆ опухоли
T1:	Опухоль ограничена радужкой	Диаметр опухоли £12,0 мм при толщине £3,0 мм или диаметр £9,0 мм при толщине опухоли 3,1-6 мм
T1a	<3 часов условного циферблата по размерам	Без вовлечения цилиарного тела и распространения за пределы глаза
T1b	>3 часов условного циферблата по размерам	С вовлечением цилиарного тела
T1c	сопровождается вторичной глаукомой	Без вовлечения цилиарного тела, но с распространением за пределы глаза менее 5 мм
T1d	-	С вовлечением цилиарного тела, но с распространением за пределы глаза менее 5 мм
T2	Опухоль соприкасается с или распространяется на цилиарное тело и/или сосудистую оболочку	Диаметр опухоли менее 12 мм при толщине 6,1-9 мм или диаметр 9,1-15 мм при толщине 3,1-6 мм или диаметр 12,1-18 мм при толщине £3,0 мм
T2a	Опухоль соприкасается с или распространяется на цилиарное тело без вторичной глаукомы	Без вовлечения цилиарного тела и распространения за пределы глаза
T2b	Опухоль соприкасается с или распространяется на сосудистую оболочку без вторичной глаукомы	С вовлечением цилиарного тела
T2с	Опухоль соприкасается с или распространяется на цилиарное тело и/или сосудистую оболочку с вторичной глаукомой	Без вовлечения цилиарного тела, но с распространением за пределы глаза менее 5 мм в диаметре
T2d	-	С вовлечением цилиарного тела, но с распространением за пределы глаза менее 5 мм в диаметре
T3	Инвазия в склеру	Диаметр £15,0 мм при толщине 12,1- 15 мм или диаметр £18,0 мм при толщине опухоли 9,1-12 мм или диаметр 12,1-18 мм при толщине 6,1- 9 мм или диаметр 15,1-18 мм при толщине 3,1-6 мм
T3a	-	Без вовлечения цилиарного тела и распространения за пределы глаза
T3b	-	С вовлечением цилиарного тела
T3c	-	Без вовлечения цилиарного тела, но с распространением за пределы глаза менее 5 мм в диаметре
T3d	-	С вовлечением цилиарного тела, но с распространением за пределы глаза менее 5 мм в диаметре
T4	Инвазия за пределы склеры	Толщина опухоли >15 мм или диаметр >18 мм или толщина 12,1-15 мм при диаметре 15,1-18 мм
T4a	£5,0 мм в диаметре	Без вовлечения цилиарного тела и распространения за пределы глаза
T4b	>5,0 мм в диаметре	С вовлечением цилиарного тела
T4c	-	Без вовлечения цилиарного тела, но с распространением за пределы глаза менее 5 мм в диаметре
T4d	-	С вовлечением цилиарного тела, но с распространением за пределы глаза менее 5 мм в диаметре
T4e	-	Распространение за пределы глаза более 5 мм в диаметре при любом размере опухоли

Критерий N указывает на наличие или отсутствие метастазов в регионарных лимфатических узлах.

Критерий N (соответствует pN)	Определение
Nх	регионарные лимфоузлы не могут быть оценены
N0	нет признаков поражения регионарных лимфоузлов
N1	есть признаки поражения лимфатических узлов

Критерий М характеризует наличие или отсутствие отдалённых метастазов.

Критерий М	Определение
М0	нет признаков отдалённых метастазов
M1	есть отдалённые метастазы
M1a	метастазы наибольшим размером £3 см
M1b	метастазы наибольшим размером от 3 до 8 см
M1c	метастазы наибольшим размером более 8 см

По степени дифференцировки УМ делится на:

• GX — тип опухоли не может быть определён;
• G1 — веретеноклеточная меланома (≥90 % веретеноподобных клеток, ≤10 % эпителиоидных клеток);
• G2 — смешанноклеточная меланома (доля веретеноподобных и эпителиоидных клеток >10 %, но <90 %);
• G3 — эпителиоидноклеточная меланома (≤10 % веретеноподобных клеток, ≥90 % эпителиоидных клеток).

Этиология

УМ развивается из плюрипотентных клеток нервного гребня, которые мигрируют и заселяют различные анатомические области, включая увеальный тракт. Этиология заболевания связана с характерными хромосомными аномалиями, включая изменения в хромосомах 1, 3, 6 и 8. Наиболее значимой аномалией моносомия хромосомы 3, которая достоверно коррелирует с высоким риском метастазирования при УМ.

Важными этиологическим фактором являются онкогенные мутации в генах GNAQ и GNA11 в кодоне 29, которые выявляются в 45-49 % и 31,9 % образцов увеальной меланомы соответственно. Эти мутации активируют сигнальный путь RAF/MEK/ERK, что приводит к нарушению регуляции клеточного цикла.

Важную роль играют мутации в гене-супрессоре опухолей BAP1, расположенном на хромосоме 3p21.1. Данные мутации преимущественно возникают в опухолях с моносомией 3 и выявляются в 81 % таких случаев. Потеря функции BAP1 приводит к нарушению регуляции клеточной пролиферации и дифференцировки.

Влияние ультрафиолетового излучения на развитие УМ остаётся предметом дискуссий. Ряд исследователей считают доказательства связи естественного ультрафиолетового излучения с возникновением данной опухоли неубедительными. В то же время отмечается потенциальная роль искусственного ультрафиолетового излучения, в частности использования соляриев, в патогенезе УМ.

В научной литературе активно обсуждаются возможные предшествующие состояния для развития УМ (диспластические невусы, окулярный и окулодермальный меланоз, а также возникновение опухоли de novо). Согласно исследованиям, у трети пациентов с УМ выявляется более пяти диспластических невусов, что значительно превышает распространённость такого явления в общей популяции. Показатель относительного риска развития УМ у лиц с диспластическими невусами сопоставим с аналогичным показателем для меланомы кожи. Биологической основой повышенного риска у пациентов с окулярным и окулодермальным меланозом служит увеличенное количество меланоцитов в увеальном тракте.

Патогенез

Патогенез УМ включает многоуровневые нарушения на генетическом, молекулярном и макроскопическом уровнях. Ключевым механизмом является нарушение функции опухолевых супрессоров, позволяющее меланоцитам увеального тракта выходить из-под контроля клеточного цикла и подвергаться нерегулируемой пролиферации.

Наиболее ранние изменения происходят в пути опухолевого супрессора ретинобластомы (Rb). Белок Rb, ингибирующий переход клеточного цикла от фазы G1 к S-фазе, инактивируется посредством гиперфосфорилирования. В двух третях случаев это происходит напрямую через сверхэкспрессию циклина D, в остальных случаях — опосредованно через метилирование и инактивацию гена INK4A, кодирующего белок p16Ink4a, который активирует Rb путём ингибирования его фосфорилирования.

Также для обеспечения выживания опухолевые клетки обходят механизмы апоптоза. При УМ наблюдается сверхэкспрессия белка Bcl-2, блокирующего митохондриальный путь апоптоза, и ингибитора p53 — HDM2, что подавляет программируемую клеточную смерть.

Активация сигнальных путей MAPK и PI3K/AKT играет ключевую роль в патогенезе. Мутации в генах GNAQ, GNA11, PLCB4 и CYSLTR4 приводят к конститутивной активации G-белков и усилению сигнального пути MAPK. Одновременно наблюдается нарушение регуляции опухолевого супрессора PTEN, что усиливает выживаемость клеток через путь PI3K/AKT.

Увеальные меланомы представляют собой богатые капиллярами опухоли, для которых характерен феномен «сосудистой мимикрии». Этот процесс заключается в образовании внутриопухолевых каналов, состоящих из PAS-позитивной базальной мембраны и лишённых эндотелиальных клеток. Хотя функция этих структур остаётся невыясненной, их наличие, высокая плотность сосудов, а также инвазия опухолевых клеток в кровеносные сосуды и склеру являются характерными факторами.

Выделяют три основные гистологические формы:

• веретеноклеточная: характеризуется наличием веретеновидных клеток с удлинёнными ядрами, которые могут содержать эозинофильные ядрышки. Опухоли с преобладанием этого типа клеток обычно отличаются медленным ростом и более благоприятным прогнозом;
• эпителиоидный: характеризуется наличием эпителиоидных клеток, имеющих полигональную цитоплазму и эксцентрично расположенные крупные плеоморфные ядра с выраженными эозинофильными ядрышками, ассоциированы с быстрым ростом, агрессивным поведением и неблагоприятным клиническим исходом;
• смешанноклеточный тип: содержит переменную пропорцию веретеновидных и эпителиоидных клеток с минимальной долей любого типа в 10 %.

Метастазирование при УМ происходит исключительно гематогенным путём. УМ демонстрируют выраженный тропизм к печени. Опухолевые клетки способны продуцировать различные факторы, способствующие ангиогенезу, инвазии и метастазированию, например, металлопротеиназы, фактор роста фибробластов, молекулы адгезии и фактор роста эндотелия сосудов.

Эпидемиология

Около 95 % всех внутриглазных меланом приходятся на УМ. Оставшиеся 5 % случаев приходятся на меланомы конъюнктивы, глазницы и век. Глобальная ежегодная заболеваемость УМ составляет в среднем 6 случаев на 1 миллион населения. В европейских странах этот показатель варьирует от 5 до 8 случаев на 1 миллион жителей. Наблюдается выраженная географическая зависимость: в странах Северной Европы (Норвегия, Дания) заболеваемость превышает 8 случаев на 1 миллион, тогда как в Южной Европе (Испания, Италия) она снижается до 2 случаев. Эта закономерность, при которой жители северных регионов болеют чаще, чем южане, может быть связана с защитной ролью повышенной пигментации у населения южных широт.

В Российской Федерации УМ учитывается в общей группе злокачественных новообразований глаза и его придаточного аппарата, составляя до 70 % всех впервые выявленных случаев в этой категории. По данным 2023 года, общее число новых случаев злокачественных новообразований глаза и его придаточного аппарата составило 1184 человека.

Диагностика

Клиническая картина

УМ проявляется разнообразными симптомами: снижение остроты зрения, появление плавающих помутнений, дефекты полей зрения в виде скотом или гемианопсий, изменение цвета радужки, покраснение глаза и болевые ощущения. По мере прогрессирования заболевания развиваются: вторичная отслойка сетчатки, внутриглазные кровоизлияния, экзофтальм и помутнение хрусталика. На поздних стадиях заболевания, при метастатическом поражении органов и систем, присоединяются общие симптомы интоксикации, потеря веса, выраженный болевой синдром. Заболевание характеризуется стадийным течением от бессимптомного начала до генерализации ракового процесса.

• 

  Опухоль сосудистой оболочки глаза грибовидной формы, различной пигментации, разорвала мембрану Бруха и проросла в субретинальное пространство.

• 

  Злокачественная меланома сосудистой оболочки глаза

Глазные симптомы могут варьироваться в зависимости от конкретно формы заболевания:

1. Меланома радужки.
   • узловая форма: имеет вид нечётко отграниченного узла. Цвет от розового до тёмно-коричневого. На поверхности опухоли видны сосуды, контуры нечёткие:
   • смешанная форма характеризуется наличием узла на фоне плоскостного роста с распылением пигмента вокруг и опухолевыми сателлитами на поверхности радужки. Поверхность узла неровная, глубина передней камеры неравномерная. Врастание опухоли в дилятатор зрачка приводит к изменению его формы. Прорастание новообразования в заднюю камеру приводит к дислокации и помутнению хрусталика. На поверхности радужки можно видеть опухолевые сателлиты. Прорастание опухолью угла передней камеры в зависимости от площади прорастания приводит к стойкой гипертензии;
   • диффузная форма УМ характеризуется плоскостным ростом с распылением пигмента вокруг и прорастает в угол передней камеры глаза, рано приводя к стойкой гипертензии;
   • анулярная форма, как вариант диффузной, растёт длительно, бессимптомно и проявляется гетерохромией радужки, сглаженностью её рисунка. Поверхность приобретает шагреневый вид. Такая форма приводит к повышению внутриглазного давления;
   • меланома тапиока — редкая форма. Растёт медленно, бессимптомно. На поверхности радужки видны бледно-серые полупрозрачные узелки с тенденцией к слиянию. Видны сосуды опухоли. Возможно образование гифемы. По краю зрачка скопление пигмента. Меланома радужки, распространяясь по сосудистой оболочке, образует иридоцилиарную меланому. Аналогичным образом, меланома цилиарного тела может распространяться в радужку, образуя иридоцилиарную форму опухоли.
2. Меланома цилиарного тела представляет собой относительно редкую локализацию УМ, при этом изолированное поражение встречается значительно реже, чем комбинированные формы — иридоцилиарная или цилиохориоидальная меланома. Опухоль может быть как пигментированной, так и беспигментной, характеризуется медленным ростом и длительным бессимптомным течением. На ранних стадиях роста может наблюдаться гипотония глаза. По мере увеличения размеров новообразования возникают характерные осложнения: дислокация хрусталика с локальным помутнением его капсулы, приводящая к зрительным нарушениям, а также прорастание в угол передней камеры, вызывающее образование складок радужки и ложного иридодиализа. При прорастании опухоли в радужку изменяется форма зрачка — его край уплощается, снижается или полностью отсутствует реакция на свет. В секторе роста опухоли визуализируются застойные извитые эписклеральные сосуды.
3. Меланома хориоидеи представляет наиболее распространённую форму увеальной меланомы. Большинство опухолей (80—90 %) локализуются постэкваториально, около четверти случаев — в зоне экватора глаза. Крайне редко встречаются бинокулярные и мультицентрические формы. В начальной стадии опухоль представляет собой округлый, слегка проминирующий очаг серо-зелёного или жёлто-коричневого цвета с нечёткими границами. Характерным признаком является наличие на поверхности очагов оранжевого пигмента (липофусцина). По мере прогрессирования в опухоли формируется собственная сосудистая сеть и может усиливаться пигментация.

Инструментальная диагностика

Ультразвуковое исследование является наиболее часто используемым вспомогательным методом диагностики. Ультразвуковая биометрия позволяет точно измерить размеры опухоли и выявить её рост. В А-режиме исследования опухоль в типичных случаях демонстрирует среднюю или низкую внутреннюю эхогенность. В В-режиме меланома визуализируется как акустически полое куполообразное или грибовидное образование хориоидеи. Особенно в случаях крупных опухолей могут наблюдаться углубление хориоидеи и акустическая тень в тканях глазницы.

Оптическая когерентная томография: позволяет выявлять характерные морфометрические признаки меланомы хориоидеи. К ключевым диагностическим критериям относятся: дугообразное изменение профиля хориоидеи, утолщение сетчатки вследствие скопления интра- и субретинальной жидкости, наличие диффузного отёка, отслойка нейроэпителия. Метод также визуализирует дезорганизацию пигментного эпителия сетчатки с образованием пигментных фокусов и окончатых дефектов, компрессию хориокапилляров с эффектом «тени», а также отслойку нейроэпителия в прилежащих к опухоли участках.

Компьютерная томография: образование визуализируется как гиперденсная масса с умеренным контрастным усилением и чёткими границами.

Магнитно-резонансная томография: опухоль характерно демонстрирует гиперинтенсивный сигнал на Т1-взвешенных изображениях и гипоинтенсивный сигнал на Т2-взвешенных изображениях.

Флуоресцентная ангиография глазного дна и ангиография с индоцианином зелёным позволяют визуализировать УМ, демонстрирующие как собственную опухолевую васкуляризацию, так и хориоидальное кровообращение. Выявление этого двойного циркуляторного паттерна или экстравазацию из опухолевых сосудов иногда необходимо для подтверждения диагноза.

Лабораторная диагностика

Молекулярно-генетический анализ: возможно выявление мутаций в генах GNAQ, GNA11, CYSLTR2, PLCB4, PLCB3, EIF1AX, SF3B1, SRSF2 и BAP1 методом секвенирования.

Дифференциальная диагностика

Дифференциальная диагностика УМ проводится со следующими состояниями:

• невус хориоидеи;
• периферическая экссудативная геморрагическая хориоретинопатия;
• врождённая гипертрофия пигментного эпителия сетчатки;
• идиопатическая геморрагическая отслойка сетчатки или пигментного эпителия;
• ограниченная гемангиома хориоидеи;
• возрастная макулярная дегенерация.

Осложнения

К возможным осложнениями УМ относятся:

• вторичная отслойка сетчатки;
• внутриглазные кровоизлияния;
• экзофтальм;
• помутнение хрусталика;
• изменение формы зрачка;
• дислокация хрусталика;
• развитие вторичной глаукомы;
• неоваскуляризация радужки;
• повышение внутриглазного давления.

Лечение

Метод лечения УМ определяется размером опухоли, её локализацией, общим состоянием пациента и статусом второго глаза. Основными методами лечения являются:

• транспупиллярная термотерапия: применяется для плоских опухолей (до 2,5 мм) с использованием инфракрасного лазера для нагрева ткани до 60-65 °C. Хотя первоначальные показатели регрессии достигали 90 %, долгосрочные данные выявили высокий риск рецидива (до 17 %), включая экстрасклеральную экстенсию. Современное применение этой терапии ограничено комбинацией с брахитерапией или обработкой локальных рецидивов;
• брахитерапия: наиболее распространённый метод, использующий изотопы рутений-106 (для опухолей до 6—8 мм) или йод-125. Исследования показали эквивалентную выживаемость при брахитерапии и энуклеации для средних опухолей (толщиной 2,5—10 мм);
• протонная терапия: применяется при крупных опухолях (до 14 мм толщиной, диаметром до 28 мм) или заднеполюсной локализации. Пятилетний контроль достигает 96 %, но 68 % пациентов теряют зрение через 5 лет;
• стереотаксическая радиотерапия: локальный контроль достигается 98 %, но отмечается высокий риск радиационной ретинопатии (8,6—64 %) и неоваскулярной глаукомы.
• хирургические методы лечения УМ применяются в случаях, когда консервативные подходы недостаточны или противопоказаны. Энуклеация (удаление глазного яблока) показана при крупных опухолях, инвазии зрительного нерва или неэффективности других методов лечения. Локальная резекция, включающая транссклеральный или трансретинальный доступ, представляет технически сложное вмешательство с рисками развития отслойки сетчатки и гемофтальма. Орбитальная экзентерация (удаление глазного яблока с содержимым орбиты) выполняется исключительно при массивной экстрасклеральной экстенсии опухоли. Эти методы рассматриваются как крайние меры при невозможности сохранения глаза или угрозе распространения опухоли за пределы органа.

Прогноз

Несмотря на доступность различных методов лечения и хороший локальный контроль опухоли, пациенты с УМ остаются в группе риска развития метастатического процесса, а показатели выживаемости не улучшались в течение 40 лет. Метастатическое распространение происходит гематогенным путём и в типичных случаях затрагивает печень, хотя метастазы также могут появляться в лёгких, костях и других органах. Смерть обычно наступает в течение 12 месяцев после обнаружения метастатического процесса, при этом пациенты с метастазами в печени живут в среднем 4—6 месяцев.

Риск метастатического заболевания зависит от клинических факторов: увеличивается с размером опухоли, локализацией в цилиарном теле и экстрасклеральным распространением. Прогноз также определяется гистологическим типом опухоли — более высокий риск метастазирования при эпителиоидноклеточном типе, наличии микрососудистых сетей, высокой митотической активности и лимфоцитарной инфильтрации.

Диспансерное наблюдение

Рекомендуется пожизненное диспансерное наблюдение пациентов с УМ офтальмологом и онкологом с проведением регулярных обследований. После проведённого лечения в течение первого года осмотры проводятся каждые 3 месяца, в последующие 2 года — каждые 6 месяцев, далее при отсутствии рецидива — ежегодно. Для исключения метастатического поражения необходимо выполнять компьютерную томографию или рентгенографию лёгких, магнитно-резонансную томографию органов брюшной полости.

Профилактика

Не разработана.

Литература

• van J. G. M., Koopmans A. E., Verdijk R. M., Naus N. C., de A., Kilic E. Diagnosis, Histopathologic and Genetic Classification of Uveal Melanoma англ. // InTech. — 2013. — DOI:10.5772/53631
• Попова М. Ю., Танцурова К. С. Увеальная меланома: особенности диагностики и лечения (литературный обзор) // Вестник Совета молодых учёных и специалистов Челябинской области. — 2016. — № 4 (15).
• Singh M., Durairaj P., Yeung J. Uveal Melanoma: A Review of the Literature англ. // Oncology and Therapy. — 2018. — том 6. — № 1. — С. 87—104. — DOI:10.1007/s40487-018-0056-8

Одним из источников, использованных при создании данной статьи, является статья из википроекта «Рувики» («ruwiki.ru») под названием «Увеальная меланома», расположенная по адресу: — «https://ru.ruwiki.ru/wiki/Увеальная_меланома» Материал указанной статьи полностью или частично использован в Циклопедии по лицензии CC-BY-SA 4.0 и более поздних версий. Всем участникам Рувики предлагается прочитать материал «Почему Циклопедия?».