Дефицит пируваткарбоксилазы

Дефицит пируваткарбоксилазы

Болезнь человека

Дефици́т пируваткарбоксила́зы (ДПК) — это редкое аутосомно-рецессивное генетическое заболевание, нарушающее процессы метаболизма глюкозы, липогенеза и синтеза нейромедиаторов. Ген пируваткарбоксилазы расположен на 11-й хромосоме. Заболевание подразделяется на три типа: тип A, при котором пациенты обычно умирают в младенчестве или раннем детстве; тип B, в большинстве случаев приводящий к летальному исходу в первые три месяца жизни; и тип C — преимущественно доброкачественная форма болезни, практически не влияющая на продолжительность жизни.

История

Фермент пируваткарбоксилаза (ПК) был открыт в 1959 году Уттером и Кичем. Первые клинические случаи дефицита ПК описаны в конце 1960—1970-х годах, включая пациентов с задержкой развития, лактат-ацидозом и гиперпируватемией. В 1980-х годах выделены две основные формы заболевания: «североамериканский» тип (Type A) с тяжёлой задержкой развития и ранней смертностью и «французский» тип (Type B), характеризующийся неонатальным дебютом, гипераммониемией и быстрым летальным исходом. Позже описан более доброкачественный вариант (Type C) с сохранной неврологической функцией. Исследования 1990—2000-х годов позволили уточнить молекулярные механизмы, включая мутации, приводящие к полной или частичной потере активности фермента, а также связанные с ними патофизиологические особенности.

Классификация

Выделяют три основных типа ДПК:

• тип A (инфантильный) — дебют в младенческом возрасте, тяжёлое прогрессирующее течение;
• тип B (неонатальный, тяжёлый) — раннее начало в неонатальном периоде, крайне тяжёлое течение с летальным исходом в первые месяцы жизни;
• тип C (интермиттирующий/доброкачественный) — эпизодические метаболические нарушения с относительно благоприятным прогнозом.

Общий признак всех форм — метаболический ацидоз.

Этиология

ДПК обусловлен мутациями в гене PC (11q13.4-q13.5), который кодирует фермент, катализирующий превращение пирувата в оксалоацетат — ключевой промежуточный метаболит цикла трикарбоновых кислот и глюконеогенеза. Этот фермент также участвует в различных других метаболических процессах. В большинстве случаев заболевание имеет семейный характер, однако описаны и спорадические случаи, вызванные de novo мутациями. Чёткая корреляция между генетическими вариантами и клинической картиной пока не установлены, однако миссенс-мутации чаще ассоциированы с инфантильной формой ДПК (тип А), тогда как нонсенс-мутации и другие варианты, приводящие к преждевременному терминации синтеза белка, преимущественно встречаются при тяжёлой неонатальной форме (тип В).

Патогенез

ПК является важным ферментом, участвующим в различных процессах. Каскад патогенетических механизмов ДПК варьируется в зависимости от затронутых органов:

• нервная система: в астроцитах ПК необходима для глюконеогенеза, синтеза гликогена и восполнения α-кетоглутарата, используемого для синтеза глутамина — основного предшественника глутамата и ГАМК в нейронах. ПК также участвует в синтезе миелина в олигодендроцитах, что может объяснять недостаточность миелинизации и поражения белого вещества у пациентов. Кроме того, ПК косвенно поддерживает систему глутатиона, поставляя оксалоацетат для компенсации потерь малата, необходимого для генерации НАДФН в микроглии и олигодендроцитах. В эпендимных клетках функция ПК может быть важна для окисления разветвлённых аминокислот. Нарушение этих функций ПК объясняет типичные поражения мозга: спонгиозную дегенерацию, потерю нейронов, глиоз, задержку миелинизации, расширение желудочков и недоразвитие мозолистого тела;
• ПК играет ключевую роль в глюконеогенезе в печени и почках, что объясняет гипогликемию у пациентов при голодании или метаболическом дисбалансе. В печени дефицит ПК приводит к снижению уровня оксалоацетата, нарушению окисления ацетил-КоА и его перераспределению в синтез кетоновых тел и жирных кислот, что вызывает стеатоз и гепатомегалию. В почках нарушение глюконеогенеза из оксалоацетата может быть связано с ухудшением реабсорбции бикарбоната, приводящим к почечному тубулярному ацидозу у тяжёлых пациентов;
• В β-клетках поджелудочной железы ПК поддерживает высокое соотношение АТФ/АДФ и НАДФН/НАДФ+, необходимое для секреции инсулина в ответ на изменение уровня глюкозы, что связано с явлениями гипогликемии при ДПК.

Эпидемиология

Распространённость ДПК неизвестна, однако ежегодная заболеваемость оценивается как 1 случай на 250 000 новорождённых. Заболевание встречается с одинаковой частотой у лиц мужского и женского пола.

Диагностика

Клиническая картина

Проявления ДПК зависят от клинической формы заболевания:

• ДПК типа А (инфантильная форма) проявляется через несколько месяцев после рождения и характеризуется нарастающей задержкой психомоторного развития, генерализованной гипотонией, недостаточным набором веса и эпизодами лактат-ацидоза на фоне интеркуррентных заболеваний или физиологического стресса (например, инфекций). Все описанные в литературе пациенты с этой формой заболевания погибали в младенческом или раннем детском возрасте;
• ДПК типа В (неонатальная форма) проявляется в первые часы после рождения тяжёлым лактат-ацидозом, гипераммониемией, гиперцитруллинемией и гипогликемией. Первоначально неврологический статус и уровень сознания обычно остаются нормальными, однако в течение 72 часов развивается гипокинетически-ригидный синдром с выраженной аксиальной гипотонией, который у части пациентов сопровождается тремором конечностей и патологическими глазодвигательными нарушениями. В течение первых месяцев жизни у некоторых больных присоединяются прогрессирующая печёночная недостаточность и судорожные приступы;
• ДПК типа С характеризуется кратковременными эпизодами кетоацидоза в младенческом и детском возрасте, которые обычно провоцируются интеркуррентными заболеваниями.

Лабораторная диагностика

Для биохимического анализа крови характерны:

• метаболический ацидоз: постоянный или интермиттирующий, вызванный лактат-ацидозом и кетоацидозом (при типах А и В — хронический, при типе С — эпизодический на фоне стресса);
• гипераммониемия: умеренная (100—150 мкмоль/л), особенно выражена при типе В из-за нарушения цикла мочевины;
• гипераланинемия;;
• нарушения углеводного и энергетического обмена: повышение концентрации лактата и пирувата, снижение промежуточных метаболитов цикла трикарбоновых кислот (2-оксоглутарат, фумарат, сукцинат, малат);
• кетоновые тела: повышение концентрации 3-гидроксибутирата и ацетоацетата;
• аминоацидные нарушения: гиперпролинемия, гиперлизинемия, повышение концентрации цитруллина и орнитина, гиперцистинемия.

Для биохимического анализа ликвора при ДПК характерны: повышение концентрации лактата, пирувата, аланина, пролина и снижение глутамина.

Глюкозотолерантный тест:

• у пациентов с типом А происходит двухфазное изменение соотношения лактат/пируват: первоначальное снижение этого показателя с последующим прогрессивным увеличением через 60 минут после нагрузки;
• у пациентов с типом В после пероральной или внутривенной нагрузки глюкозой отмечается стойкое повышение концентрации лактата;
• у пациентов с доброкачественным типом С глюкозотолерантный тест не вызывает значимых изменений концентраций лактата и пирувата.

Определение активности фермента ПК в фибробластах, лимфоцитах и других тканях (за исключением мышечной) является ключевым методом диагностики при подозрении на это заболевание. Однако остаточная активность ПК имеет ограниченное значение для дифференциации между тремя фенотипами, поскольку при любом типе дефицита ферментативная активность обычно оказывается ниже 5 % от нормы.

Молекулярно-генетический анализ: характерно выявление мутации в гене PC методом секвенирования.

Инструментальная диагностика

У пациентов с типами А и В ДПК при проведении магнитно-резонансной томографии часто выявляются структурные аномалии головного мозга. Наиболее характерные находки включают:

• ишемиоподобные поражения (могут обнаруживаться пренатально при типе В);
• расширение желудочков мозга;
• перивентрикулярные кисты (почти всегда присутствуют у пациентов с типом В);
• задержку миелинизации;
• субкортикальную лейкодистрофию.

Дифференциальная диагностика

Дифференциальная диагностика ДПК включает:

• дефицит биотинидазы;
• недостаточность синтетазы голокарбоксилаз;
• дефицит пируватдегидрогеназы;
• митохондриальные заболевания (нарушения дыхательной цепи);
• нарушения цикла трикарбоновых кислот;
• дефекты глюконеогенеза.

Осложнения

Наиболее частыми осложнениями ДПК являются:

• почечный тубулярный ацидоз;
• гипогликемия.

Лечение

На данный момент не существует этиологического лечения ДПК. Рекомендуется поддерживающая терапия, включающая:

• внутривенное введение глюкозы;
• коррекция метаболического ацидоза;
• лечение провоцирующих факторов (обезвоживание, лихорадка, инфекция, рвота);
• высокоуглеводная и высокобелковая диета с частыми кормлениями;
• полный запрет кетогенной диеты;
• нутритивная поддержка;
• приём цитрата, аспартата и биотина.

Прогноз

Прогноз зависит от типа ДПК:

• для типа А и В характерна высокая смертность в младенчестве или раннем возрасте;
• типа С является доброкачественной формой и практически никак не влияет на продолжительность и качество жизни человека.

Профилактика

Не разработана.

Диспансерное наблюдение

Не разработано.

Литература

• Habarou F., Brassier A., Rio M., Chrétien D., Monnot S., Barbier V., Barouki R., Bonnefont J.P., Boddaert N., Chadefaux-Vekemans B., Le Moyec L., Bastin J., Ottolenghi C., de Lonlay P. Pyruvate carboxylase deficiency: An underestimated cause of lactic acidosis англ. // Molecular Genetics and Metabolism Reports : Журнальная статья. — 2014. — Vol. 2. — С. 25—31. — DOI:10.1016/j.ymgmr.2014.11.001 — PMID 28649521.

Одним из источников, использованных при создании данной статьи, является статья из википроекта «Рувики» («ruwiki.ru») под названием «Дефицит пируваткарбоксилазы», расположенная по адресу: — «https://ru.ruwiki.ru/wiki/Дефицит_пируваткарбоксилазы» Материал указанной статьи полностью или частично использован в Циклопедии по лицензии CC-BY-SA 4.0 и более поздних версий. Всем участникам Рувики предлагается прочитать материал «Почему Циклопедия?».