Хроническая гранулематозная болезнь

Хроническая гранулематозная болезнь

Болезнь человека

Хрони́ческая гранулёмато́зная боле́знь (англ. Chronic granulomatous disease, синдро́м Бри́джеса — Гу́да, синдро́м Куи́, сокращённо — ХГБ) — редкое наследственное заболевание, при котором нарушается функция фагоцитов.

Основой патологии является дефект в генах, ответственных за работу комплекса НАДФН-оксидазы, что приводит к неспособности фагоцитов генерировать активные формы кислорода. В результате этого процесса происходит нарушение фагоцитоза микроорганизмов, то есть процесса поглощения их фагоцитирующими клетками. Из-за этого бактерии и грибы не уничтожаются полностью, как это происходит при нормальном фагоцитозе.

Наиболее распространённой формой является Х-сцепленная хроническая гранулёматозная болезнь (ХГБ), вызванная мутацией гена CYBB. Это объясняет, почему заболевание чаще встречается у мужчин. Аутосомно-рецессивные формы обусловлены дефектами в генах NCF2, NCF1, CYBA, NCF4 или CYBC1.

Историческая справка

В 1954 году Чарльз Дженуэй представил случай пяти мальчиков с рецидивирующими тяжёлыми инфекциями и высоким уровнем иммуноглобулинов, которые не поддавались антимикробной терапии. Затем в 1957 году два коллектива врачей описали похожие клинические случаи у детей с рецидивирующими инфекциями и гранулёматозным поражением органов. В 1959 году британские учёные Бриджес  и Гуд описали все раннее проведённые исследования, как синдром «фатального гранулёматоза детского возраста». Затем в 1967 году Пол Куи впервые использовал термин «ХГБ» и предположил Х-сцепленный вариант наследования. В этом же году Baehner R.L. и Nathan D.G. использовали тест с использованием нитросинего тетразолия для определения фагоцитарной активности и предположили аутосомно-рецессивный тип наследования болезни.

В 1986 году Baehner R.L. сообщил о локализации гена, связанного с X-сцепленной формой ХГБ, в области Xp21.1, что впоследствии помогло идентифицировать ген CYBB. К 1990-м годам были выявлены и другие гены — NCF1, NCF2, CYBA, мутации которых вызывают аутосомно-рецессивные ХГБ. Ген NCF4 был описан в 2009 году, мутация которого также приводит к возникновению аутосомно-рецессивной формы ХГБ.

Эпидемиология

Частота встречаемости хронической гранулёматозной болезни — 1:200 000—250 000 новорождённых. За последние 10 лет, согласно данным российского регистра, в среднем ежегодно рождалось 7,6 пациентов с ХГБ. В 2014 году это число достигло максимума — 11 человек. Это свидетельствует о том, что распространённость ХГБ составляет примерно 1,5:100 000 новорождённых. Примерно 65 % случаев приходится на X-сцепленную форму наследования, которая чаще поражает мужской пол, так как заболевание наследуется по рецессивному механизму, сцепленному с X-хромосомой. Аутосомно-рецессивные формы встречаются и у мужчин, и у женщин. ХГБ диагностируется во всем мире независимо от этнической или географической принадлежности. В культурах, где практикуются близкородственные браки, аутосомно-рецессивный подтип заболевания встречается чаще, чем Х-сцепленные рецессивные формы, а общая заболеваемость выше. У детей с Х-сцепленным вариантом ХГБ, как правило, симптомы проявляются раньше, а само расстройство протекает тяжелее, чем при аутосомно-рецессивной форме. Большинство случаев ХГБ диагностируют у детей в возрасте до пяти лет. В нескольких исследованиях было отмечено, что средний возраст диагностики данного заболевания составляет от 2,5 до 4,5 лет.

Этиология

ХГБ возникает из-за мутаций в генах, кодирующих компоненты комплекса НАДФН-оксидазы. Основные гены, связанные с ХГБ: CYBB, CYBA, NCF1, NCF2, NCF4, CYBC1. Ген CYBB (gp91^phox) расположен на X-хромосоме и отвечает за кодирование одной из ключевых субъединиц НАДФН-оксидазы. Мутации в этом гене приводят к X-сцепленному варианту ХГБ, который встречается у большинства пациентов. Преимущественно затрагивает мужчин, поскольку они имеют одну X-хромосому. Ген NCF1 (p47^phox) является причиной 25 % случаев ХГБ из-за делеции в экзоне 2. Мутации в генах CYBA (p22^phox), NCF2 (p67^phox), NCF4 (p40^phox) приводят к образованию аутосомно-рецессивной формы ХГБ. Мутации в них приводят к менее выраженным формам заболевания.

Патогенез

Дефицит НАДФН-оксидазы приводит к снижению продукции активных форм кислорода (супероксида и перекиси водорода), что приводит к неспособности фагоцитов эффективно уничтожать патогенные микроорганизмы, что приводит к повышенной восприимчивости к инфекциям, особенно к бактериям и грибам. Из-за неэффективного уничтожения патогенов и продолжающегося воспаления в организме возникают гранулёмы — скопления макрофагов, лимфоцитов и других клеток иммунной системы. Гранулёмы формируются для локализации инфекции, но их чрезмерное образование может вызвать повреждение окружающих тканей и органов.

Пациенты с ХГБ имеют недостаточную способность усиливать нейтрофильные внеклеточные ловушки, которые захватывают и уничтожают бактерии и грибы, из-за дефицита перекиси водорода. При ХГБ фагоциты не способны удалять мёртвые клетки. Эти нарушения могут способствовать гранулематозному воспалению.

Клинические проявления

Инфекционные проявления

Файл:Aspergillus fumigatus.tiff

Aspergillus fumigatus

ХГБ обычно проявляется в виде рецидивирующих инфекций в раннем детстве. Однако у некоторых пациентов она может начаться позже, в раннем подростковом возрасте. Развитие частых инфекций связано со снижением способности иммунной системы эффективно бороться с болезнетворными микроорганизмами. Наиболее распространённые возбудители: Staphylococcus aureus, Serratia marcescens, Pseudomonas aeruginosa. Наиболее часто встречаются рецидивирующие пневмонии, гнойные лимфадениты. Кроме того, могут возникать абсцессы на коже, в лимфатических узлах, лёгких, печени, а также стоматиты и остеомиелиты. Грибы Aspergillus fumigatus и Aspergillus nidulans являются частой причиной летальных исходов при отсутствии трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Реже встречаются инфекции, вызванные Trichosporon spp., Rhizopus spp. и другими редкими грибками.

Гранулёматозные поражения

Гранулёматозные поражения являются самыми распространёнными неинфекционными проявлениями и затрагивают различные органы и системы. Гранулёмы ЖКТ поражают 75-80 % пациентов с ХГБ и могут проявляться в виде диффузного колита, язв, болей в животе, кишечных кровотечений, диареи, рвоты, перианальных абсцессов и свищей, кишечной непроходимости. Гранулёматозное воспаление ЖКТ часто напоминает болезнь Крона. Гранулёматозное поражение печени часто диагностируется как инфекционный абсцесс. Гранулёмы в лёгких могут привести к развитию обструктивного синдрома, затрудняющего дыхание. Гранулёмы развиваются после инфекций или как самостоятельное проявление болезни. В мочеполовой системе гранулёмы могут вызвать обструкцию мочевыводящих путей. Примерно у 10 % пациентов наблюдаются гранулёматозные кожные поражения, такие как экзема и узелковые высыпания, иногда напоминающие акне. Редко встречаются гранулёматозные поражения глаз — хориоретиниты, которые проявляются как односторонние или двусторонние атрофические хориоретинальные рубцы.

Неинфекционные проявление

У многих пациентов наблюдается гепатомегалия, спленомегалия или сочетанная гепатоспленомегалия. Пациенты с ХГБ часто страдают от анемии, вызванной хроническим воспалением, а также от гиперлейкоцитоза и эозинофилии, что являются частью системного воспалительного ответа.

ХГБ может сопровождаться аутоиммунными расстройства, такими как ревматоидный артрит, иммунная тромбоцитопения, дерматомиозит и волчанка.

Диагностика

Диагностика ХГБ основывается на комплексном подходе, включающем функциональные методы, генетическое тестирование, инструментальные методы диагностики и другие.

Постановка диагноза хронической гранулематозной болезни осуществляется путем определения продукции радикалов кислорода с помощью прове­дения оксидантной реакции (респираторного смыва) методом проточной цитометрии с использованием дигидрородамина 123 (ДГР) или нитросинего тетразолия (НСТ). Этот тест также помогает определить женщин-носительниц Х-сцепленных и рецессивных форм заболевания. При этих формах анализ с использованием DHR показывает 2 популяции фагоцитов (нормальные и пораженные).

Функциональные тесты

Тест с использованием нитросинего тетразолия — один из первых и наиболее распространённых тестов для диагностики ХГБ. Оценивает способность нейтрофилов вырабатывать активные формы кислорода, необходимые для уничтожения микроорганизмов. Клетки пациента стимулируют для активации фагоцитоза и добавляют нитросиний тетразолий. При нормальной активности активных форм кислорода, нейтрофилы восстанавливают нитросиний тетразолий в тёмно-синий формазан. У пациентов с ХГБ клетки не изменяют цвет, остаются светлыми, что свидетельствует о дефекте в системе выработки активных форм кислорода. У носителей X-сцепленной формы ХГБ часть нейтрофилов окрашивается, так как половина клеток сохраняет нормальную функцию.

Тест с дигидрородамином-123 считается «золотым стандартом» диагностики ХГБ, так как он точнее и чувствительнее теста с нитросиним тетразолием. Клетки пациента обрабатывают дигидрородамином-123, который не флуоресцирует в нормальном состоянии. При активации нейтрофилов активные формы кислорода окисляются дигидрородамин-123 до родамина-123, который испускает зелёный флуоресцентный сигнал. Интенсивность сигнала измеряют на проточном цитофлуориметре. У пациентов с ХГБ уровень флуоресценции остаётся крайне низким или отсутствует полностью, так как есть дефект в выработке активных форм кислорода. У женщин-носителей наблюдается две популяции нейтрофилов: одна — флуоресцирует, другая — нет.

Хемилюминесцентный тест позволяет оценить способность нейтрофилов к генерации активных форм кислорода через фиксацию хемилюминесценции, возникающей при взаимодействии активных форм кислорода с реагентами. Нейтрофилы стимулируют и добавляют к ним люминол или люцигенин, которые взаимодействуют с активными формами кислорода и создают свет, регистрируемый люминометром. У пациентов с ХГБ свечение отсутствует или минимально, так как выработка активных форм кислорода нарушена.

Генетическое тестирование

Генетическое тестирование проводят методом секвенирования ДНК для выявления мутаций в генах, кодирующих субъединицы НАДФН-оксидазы, таких как CYBB, CYBA, NCF1, NCF2, NCF4 и CYBC1. Определение мутации позволяет классифицировать форму ХГБ и выявить носительство.

Инструментальная диагностика

Рентгенография, КТ или МРТ органов грудной клетки, печени, ЖКТ и других органов позволяет выявить гранулёмы или поражения органов. Иногда для уточнения природы воспалительных узлов требуется биопсия с гистологическим исследованием.

Пренатальная диагностика

При наличии семейного анамнеза ХГБ возможно проведение анализа ДНК клеток околоплодных вод или ворсинок хориона для выявления мутаций, связанных с заболеванием.

Осложнения

• Рецидивирующие инфекции
• Пневмония
• Абсцессы лёгких
• Абсцессы печени
• Подкожные абсцессы
• Целлюлит
• Гнойный лимфаденит
• Остеомиелит
• Сепсис
• Задержка роста
• Хориоретинит
• Увеит
• Обструкции органов из-за гранулём
• Колит
• Свищи
• Непроходимость кишечника
• Перианальные абсцессы
• Гингивит
• Стоматит.

Лечение

Терапия ХГБ представляет собой непрерывный профилактический приём противомикробных препаратов. Часто назначают антибиотик сульфаметоксазол-триметоприм. Этот препарат безопасен и эффективен для пациентов с ХГБ, так как он защищает от большинства патогенных микроорганизмов, вызывающих инфекцию при ХГБ, при этом существенно не нарушая нормальную микрофлору кишечника, сохраняя значительную часть нормального защитного бактериального фона. При грибковых инфекциях профилактически используется итраконазол, вориконазол или позаконазол. Интерферон гамма также иногда используется для профилактики инфекций. Было доказано, что препарат значительно снижает частоту серьёзных инфекций и переносится пациентами без возникновения тяжёлых побочных эффектов. Однако его использование решается индивидуально для каждого пациента.

При возникновении инфекции назначается эмпирическая антибактериальная терапия. Она включает антибиотики широкого спектра действия, например, ванкомицин или клиндамицин в сочетании с цефтазидимом или карбапенемами. При определении возбудителя терапия корректируется.

Терапия гранулёматозных поражений включает в себя совместное использование противомикробных и противовоспалительных препаратов. В качестве противовоспалительных препаратов назначаются глюкокортикостероиды.

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток является радикальным и эффективным методом лечения ХГБ, когда традиционные методы терапии неэффективны.

Генная терапия при ХГБ демонстрирует многообещающие результаты. Первые успешные исследования в 2006 году с ретровирусными векторами продемонстрировали разрешение инфекций. Однако возникновение миелодиспластического синдрома стало серьёзным осложнением. Поздние исследования с лентивирусными векторами показали, что шесть из семи пациентов имели 16-46 % нейтрофилов, вырабатывающих активные формы кислорода, без новых инфекций и с возможностью прекращения антибиотикопрофилактики на протяжении 12 месяцев. Эти данные свидетельствуют о потенциале генной терапии как эффективного метода лечения ХГБ, улучшая качество жизни пациентов и снижая риск инфекционных осложнений.

Прогноз

Прогноз при ХГБ зависит от своевременной диагностики и эффективного лечения. В среднем, пациенты с ХГБ живут не менее 40 лет, особенно при длительном профилактическом приёме противомикробных препаратов. Современные методы лечения, такие как профилактическая противомикробная терапия, ТГСК, развитие генной терапии, позволяют существенно улучшить качество и продолжительность жизни, хотя осложнения остаются возможными. Тяжёлые бактериальные или грибковые инфекции могут привести к летальному исходу.

Литература

• Титенко С. Н., Максименко К. А. Особенности клинических проявлений хронической гранулёматозной болезни у детей // FORCIPE. — 2021. — № S1.
• Губкина Марина Фёдоровна, Стерликова Светлана Сергеевна, Юхименко Наталья Валентиновна, Петракова Ирина Юрьевна, Хохлова Юлия Юрьевна Трудности диагностики хронической гранулёматозной болезни у ребёнка 10 лет // Российский вестник перинатологии и педиатрии. — 2021. — № 6.

Одним из источников, использованных при создании данной статьи, является статья из википроекта «Рувики» («ruwiki.ru») под названием «Хроническая гранулематозная болезнь», расположенная по адресу: — «https://ru.ruwiki.ru/wiki/Хроническая_гранулематозная_болезнь» Материал указанной статьи полностью или частично использован в Циклопедии по лицензии CC-BY-SA 4.0 и более поздних версий. Всем участникам Рувики предлагается прочитать материал «Почему Циклопедия?».