Изовалериановая ацидемия

Изовалериановая ацидемия

Болезнь человека

Изовалериа́новая ацидеми́я (ИА; изовалериа́новая ацидури́я, дефици́т изовалери́л-КоА-дегидрогена́зы, дефици́т КоА-дегидрогена́зы изовалериа́новой кислоты́, синдро́м "по́тных но́г) — редкое наследственное заболевание, относящееся к группе нарушений обмена веществ. Проявляется рвотой, недостаточной массой тела, проблемой с питанием, судорогами, вялостью, сонливостью, задержкой психомоторного развития, а также характерным запахом мочи, напоминающим запах потных ног или сыра. Заболевание связано с мутациями в гене IVD, который отвечает за выработку фермента, необходимого для расщепления лейцина. Причиной заболевания является дефицит фермента изовалерил-КоА-дегидрогеназы, который участвует в метаболизме аминокислоты лейцина. Выделяют три формы болезни: острую неонатальную, хроническую интермиттирующую и бессимптомную. Симптомы могут появляться либо в первую неделю жизни, либо в течение первых двух лет. Лечение направлено на купирование симптомов и поддержание обмена веществ. Прогноз зависит от тяжести состояния, своевременности постановки диагноза и начала терапии.

История

Впервые ИА описали исследователи К. Танака и М. Бадд в 1966 году. Они наблюдали случай заболевания у брата и сестры в возрасте 2,5 и 4 лет. У детей отмечалась задержка психомоторного развития, характерный запах мочи, напоминающий запах потных ног, а также нарушения питания и повторяющиеся приступы рвоты. В тяжёлых случаях рвота могла приводить к развитию коматозного состояния на фоне метаболического ацидоза. С помощью газовой хроматографии и масс-спектрометрии в плазме крови была обнаружена изовалериановая кислота. Позже в моче выявили изовалерилглицин и 3-гидроксиизовалериановую кислоту.

Изначально считалось, что окисление изовалерил-КоА происходит под действием короткоцепочечной ацил-КоА-дегидрогеназы, но дальнейшие исследования показали, что за этот процесс отвечает отдельный фермент — изовалерил-КоА-дегидрогеназа. Ген IVD, связанный с развитием ИА, был картирован в 1987 году.

Классификация

Выделяют три клинические формы заболевания:

• острую неонатальную форму (встречается у 60-70 % пациентов);
• хроническую интермиттирующую;
• бессимптомную.

Этиология

ИА представляет собой наследственное заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования. В основе патологии лежат мутации гена IVD, кодирующего митохондриальный фермент изовалерил-КоА-дегидрогеназу. Дефицит этого фермента наблюдается в печени, почках, скелетных мышцах и фибробластах. Ген IVD расположен на длинном плече 15 хромосомы (локус 15q14-q15). На сегодняшний день в медицинской литературе описано более 70 различных мутаций этого гена, каждая из которых может приводить к развитию заболевания.

Патогенез

Дефицит фермента изовалерил-КоА-дегидрогеназы приводит к нарушению преобразования изовалерил-КоА в 3-метилкротонил-КоА — ключевого этапа метаболизма лейцина. В результате в тканях и биологических жидкостях накапливаются токсичные производные изовалерил-КоА: изовалериановая кислота, 3-гидроксиизовалериановая кислота, 4-гидроксиизовалериановая кислота, изовалерилкарнитин и изовалерилглицин. Эти метаболиты оказывают выраженное токсическое воздействие, особенно на центральную нервную систему, печень и костный мозг. Патологический процесс сопровождается развитием тяжёлого метаболического кетоацидоза, вторичной гипераммониемии, гиперглицинемии и нарушений углеводного обмена (гипер- или гипогликемии). Дополнительным патогенетическим фактором является вторичный дефицит карнитина, возникающий вследствие его повышенного выведения почками в комплексе с изовалерилкарнитином. Это ещё больше усугубляет метаболические нарушения в организме.

Эпидемиология

ИА встречается в различных этнических группах и географических регионах. Согласно международным данным, распространённость заболевания среди новорождённых в европейских странах и США варьирует от 1 случая на 60 000 до 1 случая на 150 000 живорождённых детей. Точные эпидемиологические данные о распространённости этого заболевания в Российской Федерации отсутствуют.

Диагностика

Клиническая картина

В клинической практике выделяют три основные формы изовалериановой ацидемии: 

• острая неонатальная форма (60-70 % случаев) отличается наиболее тяжёлым течением и проявляется уже в первую неделю жизни. У новорождённых наблюдаются частая рвота, нарушения питания, недостаточная прибавка массы тела, судорожные приступы и характерный запах мочи, напоминающий запах потных ног или сыра (что обусловлено выделением изовалериановой кислоты);
• хроническая интермиттирующая форма (30-40 % случаев) протекает относительно легче. Для неё характерно чередование бессимптомных периодов и острых метаболических кризов, возникающих на фоне усиленного катаболизма с накоплением токсичных продуктов распада лейцина. Во время приступов у пациентов отмечается рвота, вялость, сонливость, раздражительность и различная степень угнетения сознания. С возрастом частота и интенсивность кризов обычно уменьшаются;
• бессимптомная форма не имеет клинических проявлений.

Лабораторная диагностика

Биохимический анализ крови: характерно выявление кетоацидоза, повышение концентрации аммиака и изовалерилкарнитина, гипогликемия.

Клинический анализ крови: характерны анемия, лейкопения, тромбоцитопения.

Биохимический анализ мочи: характерно повышение концентрации изовалериановой кислоты, 3- и 4-гидроксиизовалериановых кислот, а также изовалерилглицина.

Молекулярно-генетический анализ: характерно выявление мутации в гене IVD методом секвенирования.

Инструментальная диагностика

При магнитно-резонансной томографии головного мозга выявляются нарушения в области бледного шара, в период метаболического криза — отёк головного мозга.

Дифференциальная диагностика

Дифференциальная диагностика ИА проводится со следующими состояниями:

• метилмалоновая ацидемия;
• пропионовая ацидемия;
• болезнь кленового сиропа;
• некетотическая гиперглицинемия;
• глутаровая ацидурия тип I;
• глутаровая ацидурия тип II; 
• сепсис;
• внутриутробные инфекции;
• отравление лекарственными препаратами;
• сахарный диабет;
• энцефалит;
• гипоксические поражения нервной системы;
• надпочечниковая недостаточность;
• аллергия на белок коровьего молока.

Осложнения

У некоторых пациентов отмечается развитие острого панкреатита, миелопролиферативного синдрома, синдрома Фанкони и нарушений ритма сердца.

Лечение

Основой лечения ИА является строгое ограничение натурального белка в рационе для минимизации поступления лейцина. Для младенцев первого полугодия жизни ограничивают материнское молоко, стандартные молочные и соевые смеси. Детям старше шести месяцев и взрослым исключают высокобелковые продукты прикорма: мясо, рыбу, творог, яйца, молочные продукты, бобовые и другие. Для восполнения дефицита белка используют специализированные аминокислотные смеси, не содержащие лейцин, которые подбирают согласно возрастным потребностям в питательных веществах и энергии. Важно поддерживать высокую энергетическую ценность рациона для стимуляции анаболических процессов и предотвращения катаболизма. Пациент должен получать достаточное количество жидкости. Питание организуют дробно, без длительных перерывов между приёмами пищи, особенно у детей раннего возраста, чтобы исключить состояния голодания, провоцирующего метаболические нарушения.

Также пациентам назначают препараты левокарнитина, глицина, витамины группы В, антиконвульсанты, а также другие средства для облегчения симптомов.

Во время острых метаболических кризов рекомендуется полное исключение белка на 24 часа с параллельным увеличением потребления низкобелковых продуктов с высоким содержанием углеводов для поддержания калорийности рациона. При невозможности перорального питания требуется госпитализация для внутривенного введения глюкозы. В зависимости от клинической картины может потребоваться коррекция сопутствующих метаболических нарушений. Обычно в течение нескольких дней пациент может вернуться к стандартной диете.

Прогноз

Прогноз для пациентов с ИА напрямую зависит от двух ключевых факторов: степени тяжести заболевания и своевременности начала лечения. Наибольшие шансы на благоприятный исход наблюдаются при ранней диагностике (в первые 5 недель жизни) — в этом случае около 85 % пациентов в дальнейшем развиваются без интеллектуальных нарушений и неврологических патологий. При поздней постановке диагноза этот показатель снижается до 45 %.

Диспансерное наблюдение

Для эффективного контроля состояния больных с ИА необходимо регулярное проведение тандемной масс-спектрометрии. Рекомендуемая частота обследований:

• для детей до 6 лет — каждые 6 месяцев;
• для пациентов старше 6 лет — каждые 6-12 месяцев.

Пациентам с ИА показано диспансерное наблюдение у педиатра, невролога, диетолога, генетика, офтальмолога, кардиолога, медицинского психолога, логопед-дефектолога, гастроэнтеролога, психиатра.

Профилактика

Рекомендована консультация врача-генетика семьям после установления диагноза пациентам с ИА с целью разъяснений генетического риска, обсуждения возможностей пренатальной и преимплантационной диагностики.

Литература

• Боровик Т. Э., Ладодо К. С. Клиническая диетология детского возраста 2-е издание. Москва. 2015. 432 с.
• Mütze U., Reischl-Hajiabadi A., Kölker S. Classic Isovaleric Acidemia (английский) // GeneReviews® [Internet]. — 2024.

Одним из источников, использованных при создании данной статьи, является статья из википроекта «Рувики» («ruwiki.ru») под названием «Изовалериановая ацидемия», расположенная по адресу: — «https://ru.ruwiki.ru/wiki/Изовалериановая_ацидемия» Материал указанной статьи полностью или частично использован в Циклопедии по лицензии CC-BY-SA 4.0 и более поздних версий. Всем участникам Рувики предлагается прочитать материал «Почему Циклопедия?».