Метилмалоновая ацидемия

Метилмалоновая ацидемия

Болезнь человека

Метилмалоно́вая ацидеми́я (ММА; метилмало́новая ацидури́я) — это группа наследственных нарушений обмена веществ, обусловленных генетическими дефектами, которые приводят к накоплению метилмалоновой кислоты и нарушению метаболизма кобаламина (витамина В12). Заболевание возникает из-за мутаций в генах MMUT, MMAA, MMAB, MCEE и, в редких случаях, CD320. Кроме того, существуют формы, связанные с мутациями в генах LMBRD1, MMADHC, MMACHC и ABCD4, которые могут сопровождаться гомоцистинурией. Болезнь обычно проявляется в раннем возрасте и характеризуется разнообразными клиническими симптомами: поражение нервной системы, печени, почек, сердца, поджелудочной железы и мышц. Течение заболевания часто носит кризовый характер и сопряжено с высоким риском летального исхода. Специфического лечения не существует, поэтому терапия направлена на коррекцию метаболических нарушений и соблюдение специальной диеты. В некоторых случаях рассматривается возможность трансплантации печени или почки.

История

Первые случаи ММА были описаны в 1967 году исследователем Оберхольцером и его коллегами, которые наблюдали двух детей из разных семей с этим заболеванием. Уже в следующем, 1968 году, учёные Барнесс и Морроу выявили витамин B12-зависимую форму данной патологии. Генетическая основа болезни была установлена в 1975 году. В ходе дальнейших исследований в 1988 году удалось картировать основной ген MMUT, ассоциированный с развитием ММА. Позже, в 2002 году, были идентифицированы гены MMAA и MMAB. В 2008 году описаны мутации в генах MMADHC и MMACHC, в 2013 году — в гене CD320, а в 2019 году — в гене MMCE. Эти исследования позволили глубже понять молекулярные механизмы заболевания и его генетическое разнообразие.

Классификация

Классификация ММА:

1. По биохимическому механизму:
   • витамин В-зависимая форма (поддаётся коррекции витамином B12);
   • витамин В-резистентная форма (не отвечает на терапию B12, встречается в ~50% случаев, отличается ранней манифестацией и тяжёлым кризовым течением).
2. По возрасту манифестации:
   • неонатальная форма (дебют в первые дни жизни);
   • младенческая форма (проявляется на первом году жизни);
   • поздняя форма (симптомы возникают после 1 года).

Этиология

ММА представляет собой генетически гетерогенное заболевание, обусловленное нарушениями метаболизма метилмалонил-КоА, передающееся по аутосомно-рецессивном типу. Основной причиной классической формы является дефицит фермента метилмалонил-КоА мутазы, кодируемого геном MUT (6p21). В зависимости от степени ферментативной недостаточности выделяют полное отсутствие активности (mut0) или частичную сохранность функции фермента (mut-). Поскольку кофактором данного фермента выступает витамин B12, нарушения его обмена также приводят к развитию ММА — как изолированной, так и в сочетании с гомоцистинурией.

Кроме мутаций в гене MUT, заболевание может быть вызвано дефектами метаболизма витамина B12, связанными с мутациями в генах MMAA (4q31.1-q31.2) и MMAB (12q24), которые кодируют белки, участвующие в синтезе аденозилкобаламина. Ещё одной редкой причиной является дефицит метилмалонил-КоА эпимеразы, обусловленный мутациями гена MCEE (2p13.3).

Крайне редко встречается форма заболевания, связанная с нарушением функции рецептора транскобаламина из-за мутаций гена CD320 (19p13.2). Также описаны формы ММА, сочетающиеся с гомоцистинурией, которые развиваются вследствие мутаций в генах LMBRD1, MMADHC, MMACHC.

Отдельную группу составляют формы ММА, связанные с митохондриальной дисфункцией, обусловленной мутациями в генах SUCLA2 и SUCLG1. Эти случаи относятся к митохондриальным энцефалопатиям и требуют иного терапевтического подхода по сравнению с классическими формами заболевания.

Патогенез

В основе патогенеза ММА лежит блокирование ключевой биохимической реакции - превращения метилмалонил-КоА в сукцинил-КоА, что приводит к серьёзным расстройствам обмена веществ. Это нарушение затрагивает сразу несколько важных метаболических путей: обмен пропионатов, метаболизм таких аминокислот как изолейцин, валин, треонин и метионин, а также расщепление жирных кислот с нечётным числом атомов углерода и холестерина. В организме постоянно накапливаются токсичные производные метилмалоновой и пропионовой кислот, причём их источниками выступают три основных пути: примерно половина всех пропионатов образуется из аминокислот (изолейцина, валина, треонина и метионина), около четверти - из жирных кислот с нечётной углеродной цепью и холестерина, а оставшаяся часть продуцируется кишечной микрофлорой. Постоянное накопление этих органических кислот запускает каскад тяжёлых метаболических нарушений. Это приводит к развитию выраженного кетоацидоза, сопровождающегося вторичной гипераммониемией, гиперглицинемией и гипогликемией. Особую роль в патогенезе играет нарушение обмена карнитина - повышенное выведение пропионилкарнитина через почки вызывает быстрое истощение запасов свободного карнитина в организме, что ещё больше усугубляет метаболические расстройства. Все эти взаимосвязанные нарушения создают порочный круг, приводящий к прогрессирующему ухудшению состояния пациента и развитию характерных клинических проявлений заболевания.

Эпидемиология

ММА встречается с разной частотой в различных популяциях. Согласно эпидемиологическим данным, в европейских странах распространённость заболевания среди новорождённых составляет примерно 1 случай на 48-61 тысячу рождений. При этом около половины всех зарегистрированных случаев приходится на витамин В-резистентные формы патологии. Точные данные о распространённости этого заболевания на территории Российской Федерации отсутствуют.

Диагностика

Клиническая картина

Клиническая картина ММА характеризуется разнообразными проявлениями, которые зависят от возраста пациента и формы заболевания. У новорождённых и младенцев первые симптомы обычно включают повторяющуюся рвоту, выраженное обезвоживание, отказ от еды и значительную потерю веса. Характерны неврологические нарушения - мышечная слабость или, наоборот, повышенные рефлексы, вялость, сонливость, которые могут прогрессировать до коматозного состояния. В первые дни или месяцы жизни часто наблюдаются судорожные приступы. Летальность в раннем возрасте достигает 40%. При физикальном обследовании часто выявляют задержку физического и психомоторного развития.

Метаболические кризы представляют особую опасность, проявляясь острыми энцефалопатиями, неукротимой рвотой и судорогами. Эти жизнеугрожающие состояния могут провоцироваться различными факторами, усиливающими катаболические процессы: избыточным потреблением белка и жиров, недостаточным питанием, инфекционными заболеваниями (особенно респираторными и кишечными), вакцинацией, а также физическими и эмоциональными нагрузками. Начальными признаками метаболического криза обычно служат вялость, сонливость или повышенная раздражительность, отказ от еды и рвота. Неврологическая симптоматика быстро прогрессирует до сопора и комы, что объясняет высокую летальность. Тяжесть состояния обусловлена прежде всего выраженным метаболическим ацидозом, который может сопровождаться гипогликемией (реже гипергликемией) и обезвоживанием.

Лабораторная диагностика

Биохимический анализ крови: характерна повышенная концентрация метилмалоновой кислоты, повышенная концентрацию глицина и, в некоторых случаях, аланина, при нормальном уровне метионина. В профиле ацилкарнитинов плазмы отмечается увеличение содержания пропионилкарнитина и вариабельное повышение уровня С4-дикарбоновых кислот или метилмалонил/сукцинилкарнитина. Также характерны: повышение концентрации аммиака в крови, метаболический ацидоз и гипогликемия.

Биохимический анализ мочи: характерна высокая концентрация метилмалоновой кислоты, а также возможно выявление 3-гидроксипропионата, 2-метилцитрата и тиглилглицина.

Молекулярно-генетический анализ: характерно выявление мутаций в генах MUT, MMAA, MMAB, MCEE, LMBRD1, MMADHC, MMACHC, SUCLA2 и SUCLG1 методом секвенирования.

Инструментальная диагностика

Магнитно-резонансная томография головного мозга: наиболее характерно симметричное поражение базальных ганглиев, при этом для ММА описано избирательное вовлечение бледного шара. В острой фазе заболевания часто обнаруживается отёк, иногда с ограничением диффузии, что свидетельствует о цитотоксическом повреждении. Эти изменения наиболее выражены в базальных ганглиях, но могут также затрагивать кору головного мозга. Нормализация изменений на стандартных Т2-взвешенных изображениях, а также на изображениях с диффузионно-взвешенной визуализацией как правило, коррелирует с улучшением клинической симптоматики и нормализацией биохимических показателей.

Магнитно-резонансная спектроскопия: острый период заболевания определяются снижение пика N-ацетиласпартата и повышение концентрации лактата.

Электрокардиография: возможно выявление удлинённого интервала QT.

Эхокардиография: возможно выявлением дилатационной или гипертрофической кардиомиопатии.

Дифференциальная диагностика

Дифференциальная диагностика ММА проводится со следующими состояниями:

• комбинированная метилмалоновая ацидемия и гипергомоцистеинемия;
• комбинированная малоновая и метилмалоновая ацидурия;
• дефицит метилмалонат-семиальдегиддегидрогеназы;
• синдром Имерслунда — Грёсбека;
• дефект рецептора транскобаламина;
• дефицит малонил-КоА-декарбоксилазы;
• внутриутробные инфекции;
• сахарный диабет.

Осложнения

У детей старшего возраста и взрослых преобладают хронические последствия заболевания: умственная отсталость, микроцефалия, трудно поддающаяся лечению эпилепсия, спастические параличи, экстрапирамидные расстройства. Возможны внутричерепные кровоизлияния.

У всех пациентов с изолированной ММА, включая лёгкие формы и перенёсших трансплантацию печени, высок риск развития хронической болезни почек с возможным прогрессированием до терминальной стадии.

Лечение

Основу лечения ММА составляет диетотерапия с ограничением предшественников пропионовой кислоты - белков, содержащих изолейцин, валин, треонин и метионин. При этом назначаются специальные лечебные смеси с незаменимыми аминокислотами. Для коррекции вторичного дефицита карнитина применяется левокарнитин. У пациентов с витамин В-чувствительными формами показано парентеральное введение гидроксикобаламина. При острых метаболических кризах проводится интенсивная терапия, включающая коррекцию ацидоза, гипергидратацию, парентеральное питание, а в тяжёлых случаях - методы экстракорпоральной детоксикации. Для снижения продукции пропионовой кислоты кишечной микрофлорой может применяться метронидазол.

При частых декомпенсациях рассматривается трансплантация печени или комбинированная трансплантация печени и почек.

Прогноз

Прогноз заболевания зависит от тяжести симптомов. Как правило, при неонатальных формах он неблагоприятный. Поздняя форма, при условии соблюдения врачебных рекомендаций и диетотерапии, протекает более мягко.

Диспансерное наблюдение

Пациенты с ММА наблюдаются у педиатра, невропатолога, генетика. Больные с симптоматической эпилепсией нуждаются в наблюдении эпилептолога. Консультации других специалистов назначаются по показаниям.

Ежегодно дети с ММА должны проходить углублённую диспансеризацию в условиях дневного стационара (длительность госпитализации — не менее 10 сут), где также осуществляются необходимые реабилитационные мероприятия.

Профилактика

Профилактические меры включают медико-генетическое консультирование семей, пренатальную или преимплантационную диагностику, которые проводятся с помощью молекулярно-генетического исследования биоптата хориона с целью выявления мутации соответствующих генов. С 2023 года в РФ ММА включена в программу расширенного неонатального скрининга.

Литература

• Баранов А. А., Намазова-баранова Л. С., Боровик Т. Э., Бушуева Т. В., Вишнёва Е. А., Глоба О. В., Журкова Н. В., Захарова Е. Ю., Звонкова Н. Г., Кузенкова Л. М., Куцев С. И., Михайлова С. В., Николаева Е. А., Новиков П. В., Пушков А. А., Савостьянов К. В., Селимзянова Л. Р. Метилмалоновая ацидурия у детей: клинические рекомендации // Педиатрическая фармакология. — 2017. — № 4.

Одним из источников, использованных при создании данной статьи, является статья из википроекта «Рувики» («ruwiki.ru») под названием «Метилмалоновая ацидемия», расположенная по адресу: — «https://ru.ruwiki.ru/wiki/Метилмалоновая_ацидемия» Материал указанной статьи полностью или частично использован в Циклопедии по лицензии CC-BY-SA 4.0 и более поздних версий. Всем участникам Рувики предлагается прочитать материал «Почему Циклопедия?».