Тирозинемия I типа

Тирозинемия I типа

Болезнь человека

Тирозинеми́я I ти́па (ТН I типа;гепаторена́льная тирозинеми́я) представляет собой редкое наследственное заболевание, относящееся к орфанным патологиям. Болезнь развивается вследствие мутаций в гене FAH, кодирующем фермент фумарилацетоацетатгидролазу, который участвует в заключительном этапе метаболизма аминокислоты тирозина. Нарушение функции этого фермента приводит к накоплению токсичных промежуточных продуктов обмена тирозина, что вызывает тяжёлые поражения печени, почек и нервной системы. При отсутствии своевременного лечения заболевание может привести к летальному исходу.

История

Впервые классический случай ТН I типа был зафиксирован в 1956 году британским врачом Маргарет Бабер. Последующие многолетние исследования различных научных групп привели к открытию в 1977 году биохимической основы заболевания - дефицита фермента фумарилацетоацетатгидролазы. Молекулярно-генетическая природа патологии, а именно характерные мутации, вызывающие тирозинемию, были установлены в начале 1990-х годов.

Классификация

По клиническому течению ТН I типа разделяется на острую и хроническую формы.

Этиология

ТН I типа представляет собой наследственное заболевание, обусловленное мутациями в гене FAH, расположенном на длинном плече 15-й хромосомы (15q23-q25). В мире зарегистрировано 78 различных мутаций этого гена. Наиболее распространёнными патогенными вариантами являются c.1062+5G>A (IVS12+5G>A), c.554-1G>T (IVS6-1G>T) и c.786G>A (p.W262X). Ген FAH состоит из 14 экзонов и кодирует фермент фумарилацетоацетатгидролазу, который играет ключевую роль в метаболизме тирозина. В норме этот фермент катализирует заключительный этап распада тирозина, преобразуя токсичные промежуточные продукты в безопасные соединения - фумарат и ацетоацетат. При нарушении функции фермента вследствие мутаций происходит накопление токсичных метаболитов, что и приводит к развитию характерных клинических проявлений заболевания. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

Патогенез

Генетический дефект при ТН I типа приводит к нарушению нормального пути распада аминокислоты тирозина. В результате активируется альтернативный патологический метаболический путь с образованием высокотоксичных соединений - малеилацетоацетата, фумарилацетоацетата и сукцинилацетона. Эти вещества действуют как мощные митохондриальные токсины, блокируя процессы фосфорилирования и нарушая цикл Кребса, что вызывает системные патологические изменения в организме. Накопление токсичных метаболитов приводит к прогрессирующему поражению печени с развитием цирроза и печёночной недостаточности, сопровождающейся тяжёлыми нарушениями свёртывающей системы крови. Одновременно развиваются почечные нарушения в виде гипофосфатемического рахита, тубулопатии и синдрома Фанкони. Со стороны сердечно-сосудистой системы наблюдается формирование гипертрофической кардиомиопатии, а со стороны нервной системы - появление выраженной неврологической симптоматики. Все эти проявления обусловлены комплексным токсическим действием накапливающихся метаболитов на различные органы и системы органов.

Эпидемиология

Распространённость ТН I типа составляет 1 случай на 100-120 тысяч новорождённых. Наибольшая распространённость ТН I типа зарегистрирована в канадском регионе Сагеней-Лак-Сен-Жан (Квебек), где она достигает 1:1846 новорождённых, а каждый 22-й житель является носителем патологического гена. На территории Российской Федерации наибольшая распространённость заболевания зарегистрирована в Чеченской Республике, где заболевание встречается с частотой 1:16020, наиболее распространённой мутацией является c.1025C>T (p.Pro342Leu).

Диагностика

Клиническая картина

Острая форма наследственной ТН I типа проявляется в первые 2-3 месяца жизни ребёнка и характеризуется тяжёлой печёночной недостаточностью с гепато- и спленомегалией, выраженными нарушениями свёртываемости крови и гипогликемией, что без лечения быстро приводит к летальному исходу. Основные клинические проявления включают симптомы тяжёлой интоксикации - лихорадку, повышенную возбудимость с последующим угнетением сознания вплоть до комы. Возможен асцит, желтуха встречается редко. Отмечаются частые срыгивания после каждого кормления, рвота, остановка в прибавке массы тела, жидкий стул, иногда с примесью крови, парез кишечника. Геморрагический синдром проявляется меленой, кровавой рвотой, гематурией, носовыми кровотечениями, множественными кровоизлияниями на коже. Характерными признаками являются также специфический запах мочи ("варёной капусты"), выраженная мышечная гипотония, сонливость, сероватый оттенок кожи, отеки и пастозность стоп. Заболевание быстро прогрессирует и без своевременного лечения приводит к смерти в первые месяцы жизни.

Хроническая форма ТН I типа развивается у 20-25% пациентов, проявляясь после годовалого возраста (чаще в 3-4 года). В отличие от острой формы, заболевание начинается постепенно, но неуклонно прогрессирует, периодически обостряясь при воздействии провоцирующих факторов - инфекционных заболеваний, лихорадки, белковой нагрузки, голодания и других состояний, усиливающих катаболизм. Клиническая картина характеризуется множественными системными проявлениями. Со стороны печени наблюдается постепенное развитие цирроза с гепато- или гепатоспленомегалией, что в конечном итоге приводит к печёночной недостаточности. Характерны задержка роста, деформации конечностей вследствие тяжёлого гипофосфатемического рахита, иногда настолько выраженные, что дети теряют способность ходить. Почечные нарушения проявляются синдромом Фанкони и резистентным к витамину D рахитом. Со стороны сердечно-сосудистой системы характерны явления кардиомиопатии. Кожные проявления включают гиперпигментацию, геморрагический синдром проявляется носовыми кровотечениями, возможны отеки.

Неврологические кризы при ТН I типа представляют собой острые эпизоды периферической невропатии. Клинически эти кризы протекают в две фазы: сначала активный период с преобладанием болезненных парестезий, вегетативных нарушений (гипертония, тахикардия, кишечная непроходимость) и иногда прогрессирующего паралича, затем следует период восстановления. Продромальный период обычно развивается после незначительной инфекции, сопровождающейся анорексией и рвотой, когда ребёнок становится раздражительным и менее активным, чем обычно. Затем появляется интенсивная боль, чаще всего в ногах. Пациенты нередко принимают характерную позу с выраженным переразгибанием туловища и шеи, что может быть ошибочно принято за опистотонус или менингеальные симптомы. Кризы могут быть настолько мучительными, что сопровождаются самоповреждающим поведением. Интеллектуальное развитие детей с ТН I типа остаётся нормальным, а во время кризов уровень сознания не снижается.

Особенностью заболевания является развитие вальгусных (реже варусных) искривлений конечностей в сочетании с гепатомегалией. Некоторые дети сохраняют способность к самостоятельному передвижению до 2-3 лет, однако из-за низкой устойчивости к нагрузкам впоследствии теряют эту функцию, что часто становится поводом для первичного обращения за медицинской помощью. Проявления заболевания могут включать выраженные рахитические изменения: гиперплазию хрящевой ткани с формированием "рахитических чёток" на рёбрах и "браслетов" в области запястий и лодыжек, деформации черепа по типу "башенного", повышенная потливость (гипергидроз), положительный симптом Хвостека, общая раздражительность, ломкость ногтей и зубов.

Лабораторная диагностика

Биохимический анализ крови: может быть повышена концентрация тирозина, фенилаланина, метионина, отношение фенилаланин/тирозин менее 1, увеличен уровень α-фетопротеина; определяется гипогликемия, гипопротеинемия, гипофосфатемия, повышение концентрации билирубина, увеличение активности щелочной фосфатазы, повышение активности аминолевулиновой дегидратазы.

Биохимический анализ мочи: определяется повышенная концентрация сукцинилацетона и 4-гидроксифенилдериватов. Также увеличена концентрация фенилпировиноградной, гидроксифенилуксусной и молочной кислот,порфиринов.

Молекулярно-генетический анализ: характерно выявление мутации в гене FAH методом секвенирования.

Инструментальная диагностика

При ультразвуковом исследовании органов брюшной полости у пациентов с ТН I типа независимо от формы заболевания обнаруживаются характерные изменения: множественные узловые образования в печени, увеличение размеров органа и неоднородность эхогенности печёночной паренхимы. При вовлечении почек выявляется симметричное увеличение их размеров и наличие кальцинатов в почечной ткани.

При компьютерной томографии брюшной полости наиболее часто выявляются узловые образования печени на фоне неоднородной структуры печёночной паренхимы.

Пренатальная диагностика

Пренатальная диагностика ТН I типа возможна методами прямой или косвенной ДНК-диагностики образцов ДНК, выделенной из биоптата ворсин хориона на 9-11 неделе беременности или клеток амниотической жидкости на 20-22 неделе беременности

Дифференциальная диагностика

Дифференциальная диагностика ТН I типа проводится со следующими заболеваниями:

• тирозинемия 2-го типа (синдром Ричнера — Ханхарта);
• тирозинемия 3-го типа;
• хокинсинурия;
• гипертирозинемия новорождённых;
• галактоземия;
• наследственная непереносимость фруктозы;
• дефицит фруктозо-1,6-бисфосфатазы;
• болезнь Ниманна — Пика тип С;
• болезнь Вильсона;
• неонатальный гемохроматоз;
• гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз;
• дефицит трансальдолазы;
• гомоцистинурия;
• гиперметионинемия;
• вирусные инфекции (цитомегаловирус, вирусы гепатита А и В, герпес);
• синдром Лоу;
• цистиноз;
• почечный тубулярный ацидоз;
• синдром Фанкони;
• гипофосфатазия;
• дефицит витамина D;
• гипофосфатемический рахит;
• витамин-D-зависимый рахит;
• острая перемежающаяся порфирия;
• бактериальный менингит;
• вирусный менингит.

Осложнения

ТН I типа может приводить к тяжёлым осложнениям, например, развитие гепатоцеллюлярной карциномы (особенно при хронических формах заболевания) и прогрессирующую дисфункцию печени с риском печёночной недостаточности. Характерны также почечные нарушения (синдром Фанкони, тубулопатии), тяжёлый гипофосфатемический рахит с деформациями костей и периодические неврологические кризы, проявляющиеся болезненными парестезиями, вегетативными нарушениями и мышечной слабостью.

Лечение

Лечение ТН I типа включает 4 основных направления:

1. Терапия нитизиноном: нитизинон является патогенетическим препаратом для лечения ТН I типа. Он эффективно блокирует метаболизм тирозина, предотвращая накопление токсичных метаболитов, повреждающих печень и почки. При своевременном назначении препарат позволяет избежать развития печёночной недостаточности, почечных поражений, неврологических кризов и значительно снижает риск возникновения гепатоцеллюлярной карциномы. Нитизинон характеризуется хорошей переносимостью и доказанной долгосрочной эффективностью в терапии заболевания.
2. Диетотерапия при ТН I типа основана на строгом ограничении белка. Основу рациона составляют специальные лечебные смеси аминокислот и низкобелковые продукты: овощи, фрукты (кроме бананов), безбелковый хлеб, кукурузная, рисовая и пшеничная мука. Дополнительно назначают витаминно-минеральные комплексы, включая повышенные дозы витамина D и витаминов группы В.
3. Трансплантация печени остаётся важным методом лечения ТН I типа, обеспечивающим 85% выживаемость пациентов. Этот метод применяется в случаях резистентности к нитизинону или при развитии гепатоцеллюлярной карциномы. При острой печёночной недостаточности трансплантация показана, если показатели свёртываемости крови не улучшаются в течение недели терапии.
4. Для симптоматического лечения на ранних стадиях заболевания применяют комплексный подход, включающий назначение жирорастворимых витаминов, витамина D и его активных метаболитов в сочетании с препаратами фосфора и кальция для коррекции рахитоподобных изменений. Дополнительно используют гепатопротекторы с целью поддержания и улучшения функции печени.

Исследования в области лечения ТН I типа сосредоточены на разработке методов генной терапии. Основной подход включает выделение гепатоцитов пациента, генетическую коррекцию мутаций и последующую трансплантацию модифицированных клеток обратно в печень. Учёные разрабатывают два перспективных направления: использование аденовирусных векторов для доставки терапевтических генов и применение системы CRISPR/Cas9 для точного редактирования генома. Эти методы направлены на устранение первопричины заболевания путём исправления генетического дефекта в клетках печени.

Прогноз

При своевременной диагностике и правильном лечении прогноз при ТН I типа в большинстве случаев благоприятный. Пациентам необходимо пожизненно соблюдать специальную диету и получать патогенетическую терапию. Заболевание не накладывает существенных ограничений на обучение, физическую активность и социальную адаптацию. Однако при развитии гепатоцеллюлярной карциномы прогноз значительно ухудшается.

Диспансерное наблюдение

Пациентам с ТН I типа показано диспансерное наблюдение:

• Инструментальные исследования:
  • ультразвуковое исследование органов брюшной полости и допплерография - ежегодно;
  • эластометрия печени - ежегодно;
  • компьютерная томография или магнитно-резонансная томография брюшной полости с контрастом - ежегодно (для исключения ГЦК);
  • рентгенография кистей или денситометрия (с 5 лет) - по показаниям;
  • электрокардиография и эхокардиография - по показаниям.
• Консультации специалистов:
  • офтальмолог: первые 6 месяцев - ежемесячно, далее - ежегодно;
  • генетик, гастроэнтеролог, нефролог, невролог, ортопед - ежегодно;
  • диетолог - ежемесячно до 3 лет, затем каждые 3-6 месяцев.
• Лабораторные анализы (коагулограмма, клинический анализ крови, клинический анализ мочи, биохимический анализ крови: первые 6 месяцев - ежемесячно, далее - ежегодно.

Профилактика

Семьям, имеющим ребёнка с ТН I типа рекомендуется консультация врача-генетика, с целью определения генетических рисков для семьи и прогноза потомства.

Литература

• Волынец Г.В., Никитин А.В., Скворцова Т.А. Наследственная тирозинемия 1-го типа у детей (русский) // Российский вестник перинатологии и педиатрии : журнальная статья. — 2019. — том 64. — № 5. — С. 69-83. — DOI:10.21508/1027-4065-2019-64-5-69-83
• Сорокина Т. В., Серебреникова Т. Е., Фоминых Г. В. Байдакова Л. Д., Покровская А. Я., Захарова Е. Ю., Кочкина Н. А. Случай острой формы тирозинемии 1-го типа у новорождённого ребёнка // Педиатрия. Журнал им. Г. Н. Сперанского. — 2008. — № 4.

Одним из источников, использованных при создании данной статьи, является статья из википроекта «Рувики» («ruwiki.ru») под названием «Тирозинемия I типа», расположенная по адресу: — «https://ru.ruwiki.ru/wiki/Тирозинемия_I_типа» Материал указанной статьи полностью или частично использован в Циклопедии по лицензии CC-BY-SA 4.0 и более поздних версий. Всем участникам Рувики предлагается прочитать материал «Почему Циклопедия?».